Kandungan
- Corak Pewarisan
- Punca
- Gejala
- Fenotip ALD lelaki
- Gejala ALD Wanita
- Diagnosis
- Pemeriksaan ALD
- Rawatan
- Pemindahan Stem Cell
- Terapi Penggantian Hormon
- Minyak Lorenzo
ALD adalah gangguan genetik yang sangat jarang berlaku yang mempengaruhi satu daripada setiap 20,000 hingga 50,000 individu di seluruh dunia, dan kebanyakannya lelaki. Ia dapat didiagnosis secara pasti dengan ujian genetik yang dapat mengesan mutasi yang dikenali sebagai ABCD1 pada kromosom X. Ujian yang sama boleh digunakan untuk pemeriksaan pranatal, bayi baru lahir, dan prasangka.
Walaupun permulaan gejala boleh berkisar dari awal kanak-kanak hingga tahun-tahun dewasa yang lalu, kanak-kanak lelaki yang paling muda terjejas paling teruk dengan kematian yang biasanya berlaku dari satu hingga 10 tahun selepas munculnya gejala pertama.
Corak Pewarisan
Gejala ALD boleh berbeza-beza mengikut jenis kelamin dan tahap kehidupan ketika pertama kali muncul. ALD adalah gangguan resesif yang berkaitan dengan X, yang bermaksud bahawa mutasi genetik terletak pada kromosom X, salah satu dari dua yang menentukan jenis kelamin seseorang. Wanita mempunyai dua kromosom X (XX), dan lelaki mempunyai satu kromosom X dan satu kromosom Y (XY).
Secara amnya, lelaki paling banyak dipengaruhi oleh gangguan resesif yang berkaitan dengan X, sementara wanita pada umumnya menjadi pembawa mutasi. Terdapat beberapa sebab untuk ini:
- Sekiranya pasangan mempunyai anak lelaki, ibu akan menyumbang kromosom X dengan mutasi ABCD1, sementara ayah akan menyumbang kromosom Y. Oleh kerana kebanyakan ibu akan mempunyai satu kromosom X yang terjejas dan satu kromosom X yang normal, seorang anak lelaki akan mempunyai peluang 50/50 untuk mewarisi ALD.
- Sekiranya pasangan itu mempunyai seorang gadis, sangat jarang ibu dan bapa sama-sama menyumbang mutasi ABCD1. Dalam kebanyakan kes, gadis itu akan mempunyai satu kromosom X normal. Dalam kes ini, penyakit ini mungkin berkembang tetapi jauh lebih ringan kerana kromosom X normal akan menguasai kromosom X dengan mutasi ABCD1 yang resesif.
Punca
Mutasi gen ABCD1 menyebabkan penipisan protein yang diperlukan tubuh untuk memecah molekul lemak yang dikenali sebagai asid lemak rantai panjang (VLCFA). Pengumpulan VLCFA yang dihasilkan nampaknya mempunyai kesan keradangan, secara beransur-ansur memusnahkan selubung myelin sel-sel yang terdiri dari bahan putih otak. Ia juga secara langsung mengganggu fungsi kelenjar adrenal dan testis, yang kedua-duanya menghasilkan hormon.
Mengapa sel-sel ini terjejas dan bukan yang lain masih tidak jelas memandangkan kepekatan VLCFA akan sama di seluruh badan. Lebih-lebih lagi, kepekatan VLCFA yang tinggi dalam darah tidak semestinya sesuai dengan gejala ALD. Sebenarnya, sesetengah orang dengan kepekatan tinggi akan mengalami gejala yang lebih ringan, sementara wanita kadang-kadang mempunyai nilai VLCFA normal dalam darah mereka.
Namun, secara umum, 99 peratus lelaki dengan mutasi ABCD1 akan mempunyai kepekatan VLCFA yang tidak normal.
Gejala
Walaupun seorang kanak-kanak mewarisi mutasi ABCD1, gejala yang mungkin mereka alami dapat berubah secara mendadak. Pada akhirnya, terdapat banyak variasi mutasi yang berbeza (genotip), yang masing-masing sesuai dengan ekspresi penyakit yang berbeza (fenotip).
Walaupun para saintis belum sepenuhnya memahami variasi ini, mereka telah dapat menggambarkan fenotip berdasarkan ciri-ciri bersama pada lelaki dan wanita, khususnya usia permulaan dan perjalanan penyakit ini.
Fenotip ALD lelaki
Kira-kira 35 peratus kes ALD berkembang sebelum usia 11. Walaupun lelaki berusia 21 hingga 37 tahun mewakili kumpulan yang lebih besar (46 peratus), manifestasi penyakit ini selalunya akan menjadi lebih teruk dan, dalam beberapa kes, tahap tertentu.
Empat fenotip lelaki yang paling biasa dapat dijelaskan secara meluas seperti berikut:
- ALD serebrum kanak-kanak berlaku antara usia 4 dan 8 dan dikaitkan dengan penurunan fungsi neurologi, termasuk gangguan defisit perhatian, ketidakstabilan emosi, hiperaktif, dan tingkah laku mengganggu dan menyebabkan kejang, spastik, inkontinensia, kehilangan kemahiran motorik, kebutaan, dan akhirnya demensia tidak responsif.
- ALD Remaja berlaku antara 11 dan 21 dengan simptom yang sama dengan ALD serebrum kanak-kanak, walaupun berkembang pada kadar yang lebih perlahan.
- Adrenomieloneuropati (AMN) berlaku antara 21 dan 37 dan dicirikan oleh sakit saraf progresif (neuropati), gangguan fungsi motor dan deria, dan disfungsi seksual. Kira-kira 40 peratus akan berkembang menjadi ALD serebrum.
- Dewasa ALD adalah jenis yang semua ciri ALD serebrum, tetapi tanpa gejala AMN sebelumnya.
Ramai kanak-kanak lelaki dengan ALD di bawah usia 8 tahun tidak akan mengalami bentuk serebral penyakit ini melainkan mengembangkan penyakit Addison, suatu kelainan di mana kelenjar adrenal tidak menghasilkan hormon yang cukup untuk tubuh berfungsi normal. Juga dikenali sebagai kekurangan adrenal, gejalanya cenderung tidak spesifik dan termasuk keletihan, mual, kegelapan kulit, dan pening ketika berdiri.
Terdapat sebilangan individu dengan mutasi ABCD1 yang sama sekali tidak mengalami gejala ALD. Sukar untuk mengatakan berapa banyak yang diberikan bahawa ALD biasanya hanya didiagnosis jika gejala muncul. Hanya jika pemeriksaan bayi yang baru lahir dilakukan, seorang kanak-kanak dapat dikenal pasti dan dijejaki (lebih banyak lagi mengenai ujian di bawah).
Gejala ALD Wanita
Gejala ALD pada wanita cenderung berkembang hanya pada masa dewasa dan akan jauh lebih ringan daripada lelaki. Sebenarnya, kebanyakan wanita yang berumur di bawah 30 tahun tidak mengalami sebarang gejala. Satu-satunya pengecualian adalah penyakit Addison, yang boleh menyerang pada usia apa pun tetapi hanya mempengaruhi sekitar 1 peratus wanita dengan ALD.
Selalunya setelah usia 40 tahun gejala ciri pertama muncul, yang secara amnya diklasifikasikan oleh fenotip berikut:
- Myelopati ringan akan mempengaruhi 55 peratus wanita dengan ALD, menyebabkan sensasi yang tidak normal dan kadang-kadang tidak selesa di kaki, serta refleks berlebihan.
- Sederhana hingga myelopathy teruk, yang mempengaruhi 15 peratus wanita, dicirikan oleh gejala kepada AMN lelaki, walaupun lebih ringan.
- ALD serebrum hanya mempengaruhi sekitar 2 peratus wanita dengan ALD.
Diagnosis
ALD sukar dilihat kerana penyakit ini mempunyai banyak variasi dan sering dikelirukan dengan gangguan lain yang lebih biasa, terutama pada peringkat awal.Ini termasuk gangguan defisit perhatian / hiperaktif (ADHD) dan multiple sclerosis (MS), penyakit lain yang disebabkan oleh demyelinasi saraf.
Sekiranya ALD disyaki, langkah pertama adalah mengukur kepekatan VLCFA dalam sampel darah. Ini dilakukan dengan ujian yang dikenali sebagai kromatografi gas-spektrometri massa, yang dapat mengesan dan mengukur sebatian tertentu berdasarkan sifat menyerap cahaya mereka. Sekiranya nilai VLCFA tinggi, pengujian genetik akan dilakukan untuk mengesahkan adanya mutasi ABDC1.
Sekiranya gejala serebrum dikenal pasti, ujian pencitraan yang dikenali sebagai magnetic resonance imagining (MRI) boleh dilakukan. MRI, yang menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk memvisualisasikan organ, dapat mengukur perubahan minit dalam perkara putih otak. Perubahan, jika ada, dapat diukur dengan sistem yang dikenali sebagai skor Loes yang menilai keparahan keabnormalan otak pada skala 0 hingga 34. Sebarang skor di atas 14 dianggap teruk.
Pemeriksaan ALD
Ujian genetik juga dapat digunakan untuk memeriksa wanita hamil dan bayi yang baru lahir untuk mutasi ABCD1. ALD ditambahkan ke Panel Pemeriksaan Seragam yang Disarankan (RUSP), senarai penyakit genetik persekutuan yang disyorkan untuk ujian saringan bayi baru lahir, pada tahun 2016.
Tentu saja, cabaran penyaringan adalah bahawa kehadiran mutasi ABCD1 tidak dapat meramalkan betapa teruknya gejala jika ada. Sebaliknya, ia dapat membantu memastikan rawatan diberikan segera sekiranya dan ketika gejala timbul.
Ujian genetik juga boleh digunakan untuk pemeriksaan prakonsepsi. Dalam kes sedemikian, jika seorang wanita menguji positif untuk mutasi ABCD1, yang bermaksud bahawa salah satu kromosom X-nya membawa mutasi ABCD1, pasangan itu akan mempunyai peluang 50 persen untuk memiliki anak dengan beberapa bentuk ALD. Sekiranya ibu diuji positif, si ayah juga dapat diuji, tetapi sangat tidak mungkin dia juga akan melakukan mutasi ABCD1 kecuali jika dia menghidap ALD dan belum didiagnosis.
Rawatan
Pengenalpastian awal mutasi ABCD1 sangat penting untuk memberikan rawatan ALD yang berkesan. Daripada rawatan yang digunakan sekarang, hanya transplantasi sel stem darah (juga dikenali sebagai transplantasi sel stem hematopoietik) yang dapat menghentikan kehilangan myelin yang menjadi pusat perkembangan ALD serebrum.
Sementara itu, terapi penggantian hormon dapat digunakan untuk mengubati penyakit Addison. Sebaliknya, minyak Lorenzo, intervensi diet, tetap menjadi rawatan yang sangat kontroversial dengan sedikit bukti klinikal untuk menyokong penggunaannya.
Pemindahan Stem Cell
Transplantasi sel stem hematopoietik (HSCT) adalah proses yang kompleks di mana seorang kanak-kanak dengan ALD pertama kali akan terkena kemoterapi dosis tinggi dan kemungkinan radiasi untuk melemahkan sistem kekebalan tubuh sehingga tidak menolak sel induk yang didermakan. Selepas itu, sel-sel batang dari penderma yang dipadankan akan diambil dari sumsum tulang atau darah yang beredar dan ditransfusikan ke penerima.
Ketika sumsum tulang mula "mengadopsi" sel-sel ini, ia akan mula menghasilkan protein yang dapat memecah VLCFA yang terkumpul, biasanya dalam beberapa bulan atau bahkan beberapa minggu.
Walaupun HSCT terbukti dapat memanjangkan usia dan mencegah aspek ALD yang lebih dahsyat, keberkesanan rawatannya boleh berbeza-beza. Lebih-lebih lagi, proses itu sendiri sangat menuntut sehingga beberapa kanak-kanak, yang dilucutkan pertahanan imun mereka, akan mati akibat jangkitan sebelum manfaat rawatan dapat dicapai. Atas sebab inilah HSCT hanya dilakukan sekiranya gejala ALD serebrum berkembang, iaitu pada kanak-kanak lelaki atau lelaki.
Transplantasi pertama yang berjaya berlaku pada tahun 1990, dan sejak itu terdapat banyak yang lain. Kanak-kanak lelaki bertindak balas lebih baik daripada orang dewasa dan biasanya menunjukkan peningkatan yang ketara dalam skor Loes mereka (penilaian tahap keparahan keabnormalan di otak yang terdapat pada MRI). Walaupun transplantasi tidak semestinya memperbaiki semua gejala, ia nampaknya mencegah kemerosotan fungsi neurologi atau psikiatri, menurut penyelidikan dari University of Minnesota.
Satu perkara yang tidak dipulihkan oleh HSCT adalah kekurangan adrenal.
Apabila dilakukan pada lelaki, HSCT nampaknya berhenti daripada membalikkan gejala ALD. Walaupun fungsi mental biasanya stabil, fungsi motor cenderung merosot walaupun menjalani rawatan. Lebih-lebih lagi, menurut kajian dari Hospital Necker-Enfants Malades di Paris, risiko kematian yang berkaitan dengan pemindahan adalah tinggi. Dari 14 lelaki dewasa yang termasuk dalam penyelidikan, enam mati akibat akibat langsung jangkitan pasca transplantasi.
Terapi Penggantian Hormon
Oleh kerana kekurangan adrenal, seperti penyakit Addison, tidak dapat diterbalikkan dengan transplantasi sel induk, terapi penggantian hormon (HRT) diperlukan untuk menggantikan hormon yang tidak dihasilkan oleh kelenjar adrenal.
Bergantung pada keparahan gejala, ini mungkin melibatkan:
- Ubat kortikosteroid oral seperti prednisone atau Cortef (hidrokortison) diambil satu hingga tiga kali sehari
- Oral Florinef (fludrocortisone asetat) diambil sekali atau dua kali sehari
Suntikan kortikosteroid mungkin diberikan jika anda tidak boleh bertoleransi dengan versi oral. Kesan sampingan HRT termasuk:
- Loya
- Sakit kepala
- Insomnia
- Mood berubah
- Penyembuhan luka perlahan
- Lebam mudah
- Kelemahan otot
- Perubahan haid
- Kekejangan
- Tekanan darah tinggi
- Osteoporosis
- Glaukoma
Minyak Lorenzo
Minyak Lorenzo adalah rawatan yang dikembangkan oleh Augusto dan Michaela Odone pada tahun 1985 sebagai usaha terakhir untuk menyembuhkan anak mereka, Lorenzo, yang telah mengalami gejala ALD otak yang teruk. Rawatan itu, yang terdiri daripada minyak biji rami dan minyak zaitun, pada mulanya dipercayai menghentikan, dan bahkan membalikkan, penyakit ini.
Walaupun minyak Lorenzo sebenarnya dapat menormalkan kepekatan VLCFA dalam darah, penggunaannya tidak terbukti memperlambat kemerosotan neurologi atau memperbaiki fungsi adrenal. Ini menunjukkan bahawa VLCFA kurang berperanan dalam perkembangan penyakit ini setelah penyakit ini ditubuhkan.
Selain itu, tidak ada bukti bahawa minyak Lorenzo dapat mencegah atau melambatkan perkembangan ALD pada orang dengan mutasi ABCD1 yang tidak mempunyai gejala, yang lebih jauh menunjukkan betapa kita masih perlu belajar mengenai penyakit ini.