Kandungan
- Menggabungkan Terapi Sasaran dan Imunoterapi
- Terapi Sasaran (Inhibitor BRAF dan Inhibitor MEK)
- Imunoterapi
- Cabaran dalam Membandingkan Terapi Sasaran dan Imunoterapi
- Terapi Triplet
- Kegunaan
Walaupun kedua-dua terapi yang disasarkan (BRAF dan MEK inhibitor) dan imunoterapi (checkpoint inhibitor) telah meningkatkan kelangsungan hidup, terdapat kebaikan dan keburukan untuk setiap pendekatan yang harus dipertimbangkan ketika memilih rawatan.
Mutasi BRAF dalam KanserMenggabungkan Terapi Sasaran dan Imunoterapi
Terapi triplet, atau menggabungkan dua ubat terapi yang disasarkan dengan ubat imunoterapi untuk melanoma, adalah jawapan yang berpotensi untuk keputusan yang sangat mencabar yang harus dihadapi orang ketika didiagnosis dengan metanasis atau melanoma yang tidak dapat dioperasi secara tempatan.
Kedua kemajuan yang agak baru dalam rawatan melanoma telah memperpanjang kelangsungan hidup, tetapi kedua-duanya mempunyai kelebihan dan kekurangan masing-masing.
Kajian awal yang dirancang untuk menggabungkan dua pendekatan tidak berjaya (terdapat terlalu banyak kesan sampingan), tetapi empat percubaan klinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa kombinasi tersebut dapat meningkatkan hasil lebih daripada satu pendekatan sahaja, dan dengan kesan sampingan yang dapat dikendalikan.
Sebelum membincangkan kemungkinan faedah dan risiko menggabungkan terapi yang disasarkan dengan ubat imunoterapi untuk melanoma, ada baiknya melihat kedua pendekatan ini secara berasingan berkenaan dengan memiliki faedah dan risiko.
Ramai orang masih perlu membuat pilihan antara rawatan ini, dan bahkan bagi mereka yang memilih terapi kombinasi, ada baiknya mengetahui manfaat dan risiko setiap ubat tersebut.
Terapi Sasaran (Inhibitor BRAF dan Inhibitor MEK)
Walaupun beberapa kanser mempunyai banyak perubahan genetik yang "mendorong" pertumbuhan tumor, beberapa kanser mempunyai mutasi gen tertentu atau perubahan genomik lain yang terutama bertanggungjawab untuk pertumbuhan tumor. Gen kod untuk protein, dan protein ini, pada gilirannya, berfungsi sebagai isyarat dalam beberapa cara untuk mendorong pertumbuhan tumor.
Dadah yang menargetkan protein atau jalur spesifik ini dalam pertumbuhan barah disebut sebagai terapi yang disasarkan, dan kerana mereka mengganggu jalan yang menyebabkan barah berkembang, mereka sering dapat menghentikan (sekurang-kurangnya sementara) pertumbuhannya.
Oleh kerana terapi yang disasarkan menargetkan jalan tertentu, mereka cenderung berfungsi untuk sebilangan besar orang yang mempunyai tumor yang mengandung mutasi tertentu. Oleh kerana mekanisme ini, mereka biasanya mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit daripada rawatan seperti kemoterapi.
Terapi yang disasarkan untuk orang dengan melanoma positif BRAF V600 merangkumi penggunaan kedua-dua perencat BRAF dan perencat MEK. Walaupun rintangan berkembang untuk kebanyakan orang, waktu hingga rintangan berkembang lebih lama ketika kombinasi digunakan. Nampaknya berlawanan dengan intuisi, tetapi kejadian kesan sampingan sebenarnya lebih rendah pada orang yang menerima kombinasi kedua-dua perencat daripada perencat BRAF sahaja.
Ubat terapi yang disasarkan memperlambat atau menghentikan pertumbuhan barah, tetapi tidak (dengan pengecualian yang jarang berlaku) menyembuhkan barah. Sekiranya ubat dihentikan, barah mula tumbuh semula.
Kelebihan dan kekurangan
Kelebihan jelas terapi yang disasarkan berbanding imunoterapi (apabila pilihan antara keduanya harus dibuat) adalah bahawa terapi yang disasarkan berfungsi pada sebilangan besar orang.
Kelemahan terbesar dari terapi yang disasarkan adalah bahawa daya tahan berkembang dari masa ke masa (biasanya dalam masa sembilan bulan hingga 12 bulan sejak memulakan ubat). Tidak seperti imunoterapi, ubat-ubatan tersebut mesti diteruskan untuk jangka masa panjang agar berkesan, dan ini sangat mahal.
Beberapa kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa tindak balas tahan lama (tindak balas jangka panjang) kadang-kadang mungkin dilakukan dengan terapi yang disasarkan sahaja. Yang mengatakan, kajian tahun 2020 menyatakan bahawa sehingga 20% orang mempunyai tindak balas yang tahan lama (tindak balas yang bertahan lebih lama dari lima tahun) dengan ubat-ubatan ini.
Kajian tahun 2019 yang melihat gabungan Tafinlar (dabrafenib) dan Mekinist (trametinib) dalam jangka masa lima tahun. Ia mendapati bahawa kira-kira satu pertiga orang dengan mutasi BRAF V600E atau V600K mempunyai manfaat jangka panjang terhadap ubat-ubatan tersebut.
Untuk mengatasi daya tahan ini, para penyelidik telah melihat pilihan untuk menambah ubat imunoterapi (di bawah), dan menyekat kawasan lain di jalur tersebut.
Ubat Terapi Sasaran
Terdapat sebilangan besar perencat BRAF dan MEK yang berbeza, dan ini boleh membingungkan ketika melihat pilihan kombinasi yang berpotensi.
Inhibitor BRAF yang ada sekarang termasuk:
- Zelboraf (vemurafenib): Ini adalah ubat pertama yang diluluskan pada tahun 2011 untuk mutasi BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar telah disetujui (dalam kombinasi dengan Mekinist) pada tahun 2013 untuk kedua-dua mutasi V600 E dan V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Inhibitor MEK merangkumi:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Imunoterapi
Imunoterapi adalah pendekatan untuk kanser yang menggunakan sistem imun atau prinsip sistem imun untuk merawat barah.
Terdapat banyak jenis imunoterapi, dengan perencat pusat pemeriksaan adalah kategori yang kini digunakan untuk merawat melanoma. Ubat ini berfungsi dengan asasnya "melepaskan brek" sistem imun kita sendiri sehingga dapat melawan sel barah. Sistem kekebalan tubuh kita tahu bagaimana melawan barah, tetapi barah telah menemukan cara untuk "bersembunyi" dari sistem kekebalan tubuh, kadang-kadang dengan merekrut sel-sel normal dalam tubuh (persekitaran mikro tumor) untuk membantu.
Kelebihan dan kekurangan
Kelebihan penghambat pusat pemeriksaan berbanding terapi yang disasarkan adalah kemungkinan seseorang mendapat tindak balas jangka panjang / tahan lama terhadap ubat (apa yang disebut tindak balas tahan lama). Walaupun tidak sinonim dengan penawar, tindak balas yang tahan lama bermaksud bahawa bagi sesetengah orang, pertumbuhan barah mereka akan terkawal untuk jangka masa yang panjang; mungkin bertahun-tahun.
Di samping itu, dan tidak seperti kebanyakan rawatan untuk barah, manfaatnya dapat berlanjutan lama setelah ubat-ubatan tersebut dihentikan (walaupun kapan harus berhenti ubat masih belum pasti). Ini secara teori boleh menjadi lebih murah dalam jangka masa panjang. Ada juga kemungkinan, walaupun terlalu awal untuk mengetahui, bahawa beberapa orang yang dirawat dengan ubat-ubatan ini dapat disembuhkan. Sebabnya adalah bahawa ubat-ubatan tersebut boleh menyebabkan tubuh mendapat tindak balas imun terhadap barah yang berlanjutan lama setelah ubat-ubatan tersebut diambil.
Kelemahan utama ialah semakin sedikit orang yang bertindak balas terhadap imunoterapi (perencat pusat pemeriksaan).
Ubat Imunoterapi
Beberapa perencat pusat pemeriksaan yang telah digunakan dengan melanoma termasuk:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Cabaran dalam Membandingkan Terapi Sasaran dan Imunoterapi
Penting untuk diperhatikan bahawa sukar untuk membandingkan kajian yang melihat terapi yang disasarkan dengan imunoterapi sahaja. Kajian yang melihat kesan ubat imunoterapi pada melanoma sering melihat semua orang pada ubat ini, sama ada mereka mempunyai mutasi BRAF atau tidak. Kajian yang melihat terapi yang disasarkan merangkumi hanya orang yang mempunyai tumor dengan mutasi BRAF.
Oleh kerana melanoma yang mengandungi mutasi BRAF cenderung mempunyai prognosis yang berbeza daripada yang tidak, kajian ini tidak dapat dibandingkan secara langsung.
Adakah Barah Akan Diubati?Terapi Triplet
Walaupun percubaan awal untuk menggabungkan kedua-dua bentuk terapi ini tidak berjaya (terlalu banyak kesan sampingan), percubaan yang lebih baru mendapati bahawa kombinasi kadang-kadang dapat meningkatkan kelangsungan hidup dengan kesan sampingan yang munasabah.
Empat ujian klinikal yang berasingan menggunakan kombinasi yang berbeza perlu diperhatikan:
- Percubaan klinikal dengan Imfinzi, Zelboraf, dan Cotellic. Ia mempunyai 39 pesakit yang mendaftar.
- Percubaan klinikal dengan spartalizumab, Tafinlar, dan Mekinis. Ia mempunyai 36 pesakit yang mendaftar.
- Percubaan klinikal dengan Keytruda, Tafinlar, dan Mekinis. Ia mempunyai 15 orang yang mendaftar.
- Percubaan klinikal (mengikuti percubaan di atas) mendaftarkan dua kumpulan. Satu terpakai Keytruda, Tafinlar, dan Mekinis dan yang lain diterima Tafinlar, Mekinist, dan plasebo (60 orang).
Secara keseluruhan, kadar tindak balas (63% hingga 75%) dengan kombinasi rawatan lebih tinggi daripada yang diharapkan dengan imunoterapi sahaja. Kadar respons berbeza dalam kajian yang berbeza, tetapi cenderung sekitar 75% dengan terapi yang disasarkan dan 33% hingga 40% dengan imunoterapi.
Jangka masa tindak balas median (berapa lama tindak balas berlangsung) lebih lama daripada yang biasa dilihat dengan terapi sasaran atau imunoterapi sahaja dan sebilangan besar orang mempunyai tindak balas tahan lama yang berlanjutan pada masa kajian ini diterbitkan.
Sebagai contoh, dalam satu kajian, kadar respons objektif adalah 71.8%, jangka masa tindak balas rata-rata adalah 17.4 bulan, dan 39.3% orang terus memberi tindak balas terhadap ubat ketika kajian itu diterbitkan (kajian ini diteruskan sebagai percubaan fasa III) .
Dalam kajian yang membandingkan terapi kombinasi dengan terapi yang disasarkan dan plasebo, ada hasil yang lebih baik. Kelangsungan hidup tanpa kemajuan rata-rata lebih kurang enam bulan lebih lama.
Mekanisme
Daripada hanya memanfaatkan lebih banyak ubat, difikirkan bahawa menggabungkan terapi ini mungkin bersinergi.
Sebagai contoh, terapi yang disasarkan dapat membantu mencegah barah merebak, sementara ubat imunoterapi merangsang sistem imun untuk menyerang sel barah yang ada. Terdapat beberapa bukti bahawa ini terjadi, dengan tumor pada orang yang menerima terapi triplet, rata-rata, lebih banyak sel T terdapat di dalam tumor mereka (perencat BRAF dapat meningkatkan kemampuan sel T yang disiapkan oleh imunoterapi untuk menembusi tumor).
Terdapat juga mekanisme yang perlu diperincikan di sini, seperti bagaimana kombinasi tersebut dapat mempengaruhi kawasan sekitar tumor (persekitaran mikro tumor) dan pengawasan imun.
Kegunaan
Terapi triplet masih disiasat, walaupun ujian klinikal aktif sedang dijalankan dan penggunaannya mungkin semakin meluas dalam masa terdekat.
Terapi triplet dirancang untuk orang-orang dengan melanoma metastatik atau tidak dapat dirawat (maju tempatan), dan kemungkinan akan disetujui sebagai terapi lini pertama. Ia hanya boleh digunakan untuk orang yang mempunyai melanoma positif BRAF (kira-kira 50% orang dengan melanoma metastatik), kerana perencat BRAF sebenarnya dapat meningkatkan pertumbuhan tumor yang tidak mempunyai mutasi BRAF.
Ujian klinikal khusus untuk terapi kembar tiga mempunyai syarat khusus yang mesti dipenuhi untuk mengambil bahagian, seperti kesihatan yang baik secara umum (mempunyai status prestasi yang baik), dan banyak lagi.
Ujian
Ujian untuk mutasi BRAF dapat dilakukan sama ada melalui sampel tisu (dari biopsi) atau melalui sampel darah (biopsi cair). Terdapat kelebihan dan kekurangan bagi setiap kaedah, dan dalam beberapa kes, ahli onkologi mengesyorkan menguji kedua-duanya jika boleh.
Terdapat dua konsep yang sering membingungkan orang yang mempertimbangkan terapi yang disasarkan. Salah satunya adalah heterogenitas, atau bagaimana tumor boleh berbeza di kawasan yang berlainan. Sebagai contoh, melanoma mungkin BRAF positif di satu kawasan dan negatif di kawasan lain.
Konsep lain yang mencabar adalah perbezaan pendapat, atau bagaimana tumor boleh berubah dari masa ke masa. Tumor yang pada awalnya negatif BRAF boleh menjadi positif BRAF ketika ia berkembang atau merebak. Kanser terus berubah dan mengembangkan mutasi baru, termasuk beberapa yang mendorong pertumbuhan barah.
Sebelum Menggunakan Terapi Triplet
Sebelum menggunakan terapi triplet, penting untuk memahami potensi risiko dan faedah bagi anda sebagai individu. Dalam ujian klinikal dan dengan ubat-ubatan yang baru diluluskan, anda juga harus memahami bahawa kesan sampingan terapi yang tidak biasa atau jarang mungkin belum pernah dilihat. Pengawasan ubat-ubatan selepas pemasaran kadang-kadang mendedahkan kesan buruk yang sebelumnya tidak pernah dilihat atau diramalkan.
Dadah dan Dos
Dos dan jadual ubat akan berbeza-beza bergantung pada kombinasi khusus ubat yang digunakan. Seperti yang dinyatakan, terdapat beberapa kombinasi perencat BRAF / MEK dan ubat imunoterapi yang sedang dinilai.
Inhibitor BRAF dan MEK diambil secara lisan, dengan ubat yang paling biasa digunakan dua kali sehari semasa perut kosong. Penting untuk berbincang dengan doktor anda tentang apa yang harus dilakukan jika anda tidak sengaja mengambil dos. Inhibitor checkpoint diberikan secara intravena di pusat infusi.
Kesan sampingan
Kesan sampingan tertentu yang mungkin anda jangkakan akan berbeza-beza bergantung pada ubat-ubatan tertentu yang anda berikan.
- Kesan sampingan pada perencat BRAF / MEK termasuk penebalan kulit dan ruam, cirit-birit, demam, menggigil, sakit sendi, dan keletihan.
- Kesan sampingan yang paling biasa dari perencat pusat pemeriksaan termasuk keradangan (paru-paru, kulit, saluran gastrointestinal, dan banyak lagi) dan masalah endokrin (seperti hipotiroidisme).
Agak mengejutkan, gabungan perencat BRAF dan perencat MEK cenderung menyebabkan kesan sampingan lebih sedikit daripada salah satu ubat yang digunakan sendiri
Amaran dan Interaksi
Dengan orang tua, risiko tindak balas buruk dengan perencat BRAF meningkat, dan orang yang berusia lebih dari 75 tahun harus dipantau dengan teliti.
Inhibitor BRAF tidak boleh digunakan oleh orang yang mempunyai tumor yang tidak mengandungi mutasi BRAF kerana ubat ini sebenarnya boleh menyebabkan pertumbuhan barah yang lebih cepat.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Kemajuan yang signifikan telah dicapai dalam merawat melanoma metastatik dengan terapi yang disasarkan dan imunoterapi, dan sekarang kombinasi rawatan ini menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam kelangsungan hidup. Dengan rawatan yang berubah dengan cepat, bagaimanapun, sangat sukar untuk mencari maklumat terkini untuk membantu anda membuat keputusan.
Penting untuk bertanya banyak soalan. Mendapatkan pendapat kedua di pusat barah yang mempunyai doktor yang pakar dalam melanoma sahaja mungkin juga bermanfaat. Berhubungan dengan komuniti barah melanoma metastatik secara dalam talian juga tidak ternilai harganya, dan sumber sokongan walaupun anda mengetahui yang terkini mengenai penyakit anda.