Kandungan
- Mutasi PIK3
- Peranan Mutasi PIK3CA dalam Kanser Payudara
- Piqray (Alpelisib) untuk MBC dengan PIK3CA Mutations
Mutasi nampaknya penting dalam perkembangan barah, perkembangan, dan penentangan terhadap beberapa rawatan termasuk terapi yang disasarkan HER2 dan kemoterapi pada orang dengan barah payudara positif HER2. Walaupun mutasi itu dianggap berkaitan dengan prognosis yang lebih buruk pada masa lalu, ini mungkin menunjukkan prognosis yang lebih baik pada kanser payudara positif reseptor hormon, sekurang-kurangnya dalam sepuluh tahun pertama setelah diagnosis.
Pada tahun 2019, ubat Piqray (alpelisib) telah diluluskan untuk wanita dan lelaki pascamenopaus dengan kanser payudara metastatik positif reseptor hormon yang positif untuk mutasi PIK3CA. Apabila digunakan dalam keadaan ini, kombinasi Piqray dan Faslodex (fulvestrant) hampir dua kali ganda kelangsungan hidup tanpa kemajuan pada orang yang telah menjalani terapi hormon.
Mutasi PIK3
Memahami perubahan genetik (perubahan genomik) pada sel barah bukan sahaja dapat membantu para penyelidik lebih memahami bagaimana barah dapat tumbuh dan merebak, tetapi juga dapat memberikan sasaran ubat-ubatan yang dapat mengawal pertumbuhan tumor.
Sel-sel barah timbul apabila serangkaian mutasi atau perubahan genetik lain dalam sel normal membawa kepada sel yang tumbuh tanpa kawalan. Tidak semua mutasi penting dalam barah.
Mutasi PIK3 dianggap "mutasi pemandu, "kerana protein yang dihasilkan oleh genetik berubah memandu pertumbuhan sel.
Perubahan genetik pada sel barah juga dapat membantu sel menghindari kematian (apoptosis), mengubah metabolisme, dan meningkatkan kemampuannya untuk membebaskan diri dan melakukan perjalanan ke bahagian tubuh yang lain (metastasize).
Bagi mereka yang biasa dengan beberapa jalur isyarat yang terlibat dalam pertumbuhan barah, PIK3CA berada di jalur P13K / AKT / mTOR, jalur yang terlibat dalam sejumlah proses yang berbeza dalam pertumbuhan sel.
Sel Kanser vs Sel Normal
Keadaan dan Kanser yang Berkaitan dengan PIK3CA Mutasi
Dengan ujian genetik kini tersedia untuk mencari kecenderungan kepada barah, bercakap mengenai mutasi gen yang mendorong pertumbuhan barah boleh membingungkan. Ini lebih mudah difahami dengan memecah mutasi ini kepada dua kategori:
- Mutasi garis pusat (diwarisi): Mutasi garis keturunan adalah perubahan genetik yang wujud sejak masa pembuahan (turun temurun) dan terdapat di setiap sel di dalam badan. Mutasi ini boleh meningkatkan risiko barah tetapi biasanya tidak disasarkan dalam rawatan barah. Mutasi BRCA adalah contoh mutasi kuman. Sebilangan besar mutasi kuman (seperti gen BRCA) berlaku pada gen penekan tumor, gen yang memberi kod untuk protein yang berfungsi untuk memperbaiki DNA yang rosak (contohnya, dari toksin persekitaran) atau menghilangkan sel yang tidak dapat diperbaiki sehingga mereka dapat ' t berkembang menjadi sel barah.
- Mutasi somatik (diperoleh): Mutasi seperti mutasi PIK3CA dianggap sebagai mutasi somatik dan diperoleh dalam proses sel menjadi sel barah. Mereka hanya dijumpai di tisu atau organ yang terkena barah dan bukan sel-sel badan yang lain. Mereka tidak dianggap turun temurun dan tidak boleh diturunkan dari ibu atau ayah kepada anak. Ketika ubat-ubatan (terapi yang disasarkan) tersedia yang menargetkan mutasi ini, mutasi disebut sebagai mutasi "dapat ditargetkan" (dapat diobati) atau perubahan genetik.
Selain berperanan dalam banyak barah payudara, mutasi PIK3CA telah diperhatikan dalam selusin barah lain, terutama barah rahim, barah pundi kencing, barah usus besar, dan barah kepala dan leher.
Apabila mutasi PIK3CA somatik berlaku pada perkembangan awal (perkembangan embrio) mereka boleh menyebabkan sejumlah gangguan jarang yang dicirikan oleh pertumbuhan tisu yang berlebihan. Masa mutasi mempengaruhi jenis gangguan pertumbuhan berlebihan; gangguan yang boleh ringan atau teruk dan bermula dari jari yang membesar, hingga kaki yang membesar, hingga pembesaran saluran darah yang besar.
Anehnya, kejadian barah pada orang dengan gangguan pertumbuhan ini tidak meningkat. Mutasi PIK3CA juga diperhatikan dalam beberapa keadaan kulit jinak seperti keratosis seborrheic.
Keturunan (Keturunan) vs Mutasi Gen yang Diperolehi (Somatik)Sejarah
Enzim yang dikodkan oleh gen PIK3CA, phosphoinositide 3-kinase (P13K) pertama kali ditemui sebagai transduser isyarat dalam pertumbuhan sel pada tahun 1988, dan pertama kali dijumpai pada barah pepejal pada tahun 2004. Sejak masa itu, hiperaktivasi isyarat P13K / AKT telah dinyatakan sebagai perubahan genetik "pendorong" yang biasa terjadi pada sejumlah barah.
Walaupun beberapa ubat yang berbeza telah dikaji yang menargetkan P13K untuk rawatan barah payudara metastatik, baru-baru ini ubat yang mensasarkan subunit tertentu enzim ini (subunit alfa) didapati berkesan pada beberapa orang dengan metastatik barah payudara tetapi dengan ketoksikan yang berpatutan.
Ubat Piqray (alpelisib) telah diluluskan pada bulan Mei 2019 untuk wanita dan lelaki pascamenopause dengan barah payudara metastatik yang telah berkembang pada terapi endokrin.
Peranan Mutasi PIK3CA dalam Kanser Payudara
Dalam membincangkan mutasi PIK3CA pada barah payudara, penting untuk diperhatikan bahawa mutasi ini dapat wujud bersama dengan perubahan genetik yang lain (seperti HER2).
Beberapa cara mutasi PIK3CA dianggap berperanan dalam barah payudara termasuk:
- Perkembangan barah payudara: Mutasi PIK3CA tampaknya memainkan peranan penting dalam onkogenesis, atau proses barah berkembang di tempat pertama. Ini disokong oleh kenyataan bahawa terdapat frekuensi tinggi mutasi PIK3CA pada barah payudara tahap 0 atau DCIS (karsinoma duktal in situ).
- Mengelakkan kematian sel: Mutasi PIK3CA dianggap berkaitan dengan kemampuan sel barah payudara untuk menghindari kematian sel yang diprogramkan (apoptosis).
- Keupayaan untuk merebak: Mutasi PIK3CA (protein yang dihasilkan) dapat meningkatkan kemampuan sel barah untuk membebaskan diri dan berpindah ke kawasan lain (metastasis).
- Rintangan rawatan: Mutasi PIK3CA mungkin berkaitan dengan ketahanan terhadap rawatan hormon untuk barah payudara (ketahanan endokrin), penentangan terhadap terapi yang disasarkan (khususnya terapi yang disasarkan HER2), dan penentangan terhadap beberapa ubat kemoterapi.
Kelaziman dan Hotspot
Prevalensi mutasi PIK3CA pada barah payudara secara keseluruhan telah diperkirakan dalam beberapa kajian. Dalam kajian pada tahun 2018, mutasi tersebut dikesan pada 34.1% hingga 41.1% biopsi tisu dan 27.5 hingga 43.3 peratus biopsi cair. Kemungkinan bahawa tumor payudara individu akan membawa mutasi PIK3CA, bagaimanapun, berbeza dengan status reseptor barah.
Kira-kira 80% mutasi berlaku di tiga "titik panas" pada gen: H1047R, E545K, dan E542K.
Ciri-ciri pada Kanser Payudara Peringkat Awal
Terdapat beberapa ciri yang berkaitan dengan mutasi PIK3CA pada barah payudara peringkat awal, menurut tinjauan 2018 yang diterbitkan diJurnal Onkologi Klinikal.
- Status reseptor: Mutasi PIK3CA dilihat lebih kerap pada tumor yang positif-reseptor estrogen (ER +) dan lebih jarang pada tumor yang positif HER2 (HER +). Dalam kajian ini, mutasi PIK3CA dijumpai pada 37% tumor ER + / HER2-, 22% tumor HER2 +, dan 18% tumor ER- / HER2-.
- Umur semasa diagnosis: Umur penghidap tumor yang mempunyai mutasi PIK3CA sedikit lebih tua (61 tahun berbanding 58.4 tahun).
- Gred tumor: Tumor payudara yang mempunyai mutasi PIK3CA cenderung kurang agresif (mempunyai tahap tumor yang lebih rendah) daripada tumor tanpa mutasi.
- Saiz tumor: Tumor yang mempunyai mutasi PIK3CA cenderung didiagnosis pada ukuran yang lebih kecil daripada yang tidak mengalami mutasi.
- Prognosis: Walaupun penderita kanser payudara yang mempunyai mutasi PIK3CA didapati mempunyai kadar kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih baik pada tahun-tahun awal tindak lanjut, terutama selama lima tahun pertama setelah diagnosis, ini tidak benar untuk keseluruhan kadar kelangsungan hidup. Dengan kata lain, mutasi PIK3CA nampaknya dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik sejak diagnosis (terutamanya dalam domain kinase H1047R) tetapi nampaknya, sekurang-kurangnya dengan data semasa yang ada, mempunyai kesan yang signifikan terhadap prognosis jangka panjang dengan barah payudara. Ini mungkin berkaitan dengan waktu berulang dan mungkin berubah sekarang kerana ubat tersedia untuk merawat orang dengan barah payudara metastatik positif untuk mutasi PIK3CA.
- Masa berulang (awal berbanding lewat): Mutasi PIK3CA lebih sering terjadi pada orang dengan barah payudara positif reseptor estrogen, dan sekarang diketahui bahawa barah payudara lewat berulang (kadang-kadang walaupun beberapa dekad keluar) lebih kerap berlaku dalam keadaan ini. Bukti terbaru menunjukkan bahawa barah payudara yang positif hormon sebenarnya lebih cenderung berulang (kembali) lima hingga sepuluh tahun selepas diagnosis daripada pada lima tahun pertama.Pada orang yang mempunyai tumor payudara yang mempunyai mutasi PIK3CA, kelangsungan hidup bebas berulang lebih baik daripada pada mereka yang tidak mengalami mutasi dalam tempoh dari diagnosis hingga lima tahun selepas diagnosis, dan sedikit lebih baik dalam tempoh dari lima tahun hingga sepuluh tahun setelah diagnosis, tetapi prognosis selepas sepuluh tahun tidak terjejas.
Kesan Mutasi PIK3CA terhadap Rawatan Kanser Payudara
Mutasi PIK3CA dikaitkan dengan tindak balas yang lebih baik dan buruk terhadap rawatan barah payudara bergantung pada status reseptor dan jenis rawatan yang digunakan.
Kanser Payudara Positif HER2
Kajian pada tahun 2014 mendapati bahawa barah payudara positif HER2 dengan mutasi PIK3CA (21.4% daripada barah dalam kajian ini) cenderung untuk mencapai tindak balas patologi yang lengkap apabila dirawat dengan kombinasi kemoterapi neoadjuvant (kemoterapi yang diberikan sebelum pembedahan) ditambah dengan terapi yang disasarkan HER2 Kemoterapi adalah kombinasi taksana seperti Taxol (paclitaxel) dan anthracycline seperti Adriamycin (doxorubicin).
Ini berlaku walaupun pada orang yang dirawat dengan dua ubat terapi sasaran HER2, baik Herceptin (trastuzumab) dan Tykerb (lapatinib). Yang mengatakan, bebas penyakit dan keseluruhan kelangsungan hidup serupa pada mereka yang mempunyai dan tanpa mutasi.
Beberapa kajian seterusnya menemui hasil yang serupa, terutama pada orang yang mempunyai tumor HER2 positif dan reseptor estrogen positif.
Kanser Payudara Positif Reseptor Estrogen Metastatik
Kajian pada tahun 2019 mendapati bahawa orang-orang dengan kanser payudara ER + metastatik yang mempunyai tumor dengan mutasi PIK3CA dalam domain H1047R lebih sensitif (lebih baik bertindak balas) terhadap ubat Afinitor (everolimus). Afinitor adalah ubat yang diklasifikasikan sebagai perencat mTOR .
Rawatan yang secara khusus mensasarkan mutasi kini tersedia.
Ujian
Ujian untuk mutasi PIK3CA dapat dilakukan pada sampel tisu (dari biopsi) atau sampel darah (biopsi cair). Biopsi cecair kurang invasif, tetapi jika ujiannya negatif, maka biopsi tisu disarankan untuk mencari mutasi.
Bersama dengan persetujuan Piqray untuk orang dengan barah payudara metastatik (MBC) dengan mutasi PIK3CA, ujian diagnostik pendamping Therascreen telah diluluskan. Selain menentukan siapa yang mungkin bertindak balas terhadap Piqray, ujian dapat membantu meramalkan prognosis dengan kanser payudara peringkat awal dan meramalkan tindak balas terhadap rawatan lain.
Piqray (Alpelisib) untuk MBC dengan PIK3CA Mutations
Sehingga baru-baru ini, ubat-ubatan telah dinilai untuk rawatan barah payudara metastatik yang mensasarkan P13K. Malangnya, ketoksikan terapi ini (yang menyasarkan semua subunit enzim) membatasi faedahnya.
Ubat Piqray (alpelisib) adalah perencat P13K pertama yang diluluskan untuk barah payudara pada tahun 2019. Tidak seperti ubat sebelumnya, Piqray hanya mensasarkan subunit α (perencat khusus subunit P13Kα), satu-satunya subunit yang biasanya diaktifkan.
Dalam percubaan klinikal fasa 3 2019 (SOLAR-1) yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine, gabungan Piqray dan Faslodex (fulvestrant) hampir menggandakan kadar kelangsungan hidup bebas dari orang dengan barah payudara metastatik positif untuk mutasi PIK3CA dari 5.7 bulan hingga 11.0 bulan.
Piqray kini diluluskan untuk wanita dan lelaki pascamenopause dengan kanser payudara metastatik positif reseptor estrogen yang telah menjalani terapi endokrin (hormon) seperti tamoxifen atau perencat aromatase. Kesan sampingan yang paling biasa termasuk gula darah tinggi (hiperglikemia), ruam, dan cirit-birit.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Menentukan mutasi yang terdapat pada tumor payudara yang mendorong pertumbuhan dapat membantu meramalkan tingkah laku kanser ini, tindak balas yang berpotensi terhadap rawatan, dan sama ada orang memenuhi syarat untuk ubat yang didapati dapat meningkatkan kelangsungan hidup tanpa perkembangan dalam barah payudara metastatik. Walaupun banyak kemajuan telah dicapai dalam rawatan barah payudara peringkat awal, barah payudara metastatik tetap sukar untuk dirawat, dengan kadar survival rata-rata hanya tiga tahun. Melihat kemajuan dalam rawatan untuk barah tahap lanjut seperti ini adalah menggembirakan dan diperlukan sekiranya kadar survival dapat ditingkatkan.