Mutasi Gen Bukan BRCA yang Meningkatkan Risiko Kanser Payudara

Kandungan

• Kanser Payudara Keturunan
• Mutasi Gen Bukan BRCA
• Kanser Payudara dan Ujian Genetik
• Sokongan untuk Kanser Payudara Keturunan

Sebagai tambahan kepada mutasi gen BRCA yang sering dibincangkan, terdapat sejumlah besar yang lain mutasi gen yang diwarisi yang meningkatkan risiko terkena barah payudara. Sebenarnya, mutasi pada lebih daripada 100 gen menyumbang kepada risiko, dan jumlah mutasi gen bukan BRCA yang meningkatkan risiko barah payudara dijangka bertambah apabila pengetahuan kita mengenai genetik barah meningkat.

Sebagai tambahan kepada mutasi gen BRCA1 dan BRCA2, beberapa di antaranya termasuk mutasi di ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, dan banyak lagi. Mari kita lihat betapa pentingnya mutasi non-BRCA1 / BRCA2 ini dalam barah payudara keluarga, dan beberapa ciri yang sering dijumpai.

Kanser Payudara Keturunan

Pada masa ini difikirkan bahawa 5 peratus hingga 10 peratus kanser payudara adalah genetik atau keluarga (walaupun jumlah ini mungkin berubah ketika kita mengetahui lebih lanjut), tetapi tidak semua kanser ini disebabkan oleh mutasi BRCA.

Paling banyak, 29 peratus (dan mungkin lebih sedikit) kanser payudara keturunan positif untuk mutasi gen BRCA1 atau BRCA2, dan banyak orang sedang menjalani ujian untuk perubahan genetik lain yang diketahui.

Oleh kerana sains di sebalik barah keturunan sangat mencetuskan kegelisahan, bukan untuk membingungkan dan tidak lengkap, ada baiknya memulai dengan membicarakan biologi mutasi gen, dan bagaimana perubahan DNA ini berperanan dalam perkembangan barah.

Mutasi Gen yang Diwariskan dan Diperolehi

Semasa bercakap mengenai mutasi, penting untuk membezakan antara mutasi gen yang diwarisi dan diperoleh.

Mutasi gen yang diperolehi atau somatik telah mendapat banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir, kerana mutasi ini menyebabkan perubahan yang mendorong pertumbuhan barah. Terapi yang disasarkan, ubat-ubatan yang menargetkan jalan khusus yang berkaitan dengan perubahan ini, telah meningkatkan rawatan beberapa jenis kanser seperti barah paru-paru.

Mutasi yang diperoleh, bagaimanapun, tidak ada sejak lahir, tetapi terbentuk bila-bila masa selepas kelahiran dalam proses sel menjadi sel barah. Mutasi ini hanya mempengaruhi sebilangan sel di dalam badan. Mereka tidak diwarisi dari ibu bapa, melainkan "diperoleh" kerana DNA dalam sel terdedah kepada kerosakan dari persekitaran atau akibat proses metabolik normal tubuh.

Warisan, atau mutasi garis kuman, sebaliknya, adalah perubahan genetik yang dilahirkan oleh orang, dan yang diturunkan dari satu atau kedua ibu bapa. Mutasi ini mempengaruhi semua sel badan. Ini adalah mutasi yang diwarisi (dan perubahan genetik lain) yang dapat meningkatkan kemungkinan seseorang mengalami barah, dan menjelaskan apa yang dikenali sebagai barah payudara keturunan atau keluarga.

Keturunan (Keturunan) vs Mutasi Gen yang Diperolehi (Somatik)

Bagaimana Mutasi Gen Keturunan Meningkatkan Risiko Kanser?

Ramai orang tertanya-tanya bagaimana sebenarnya gen yang tidak normal atau gabungan gen boleh menyebabkan barah payudara, dan perbincangan ringkas mengenai biologi sangat membantu dalam memahami banyak persoalan, seperti mengapa tidak semua orang yang mengalami mutasi ini menghidap barah.

DNA kami adalah cetak biru atau kod yang digunakan untuk menghasilkan protein. Apabila peta atau kod salah (seperti "huruf" dalam gen tertentu), ia memberikan petunjuk yang salah untuk mensintesis protein. Protein yang tidak normal kemudian tidak dapat menjalankan tugasnya yang biasa. Tidak semua mutasi gen meningkatkan risiko barah, dan sebenarnya, kebanyakan tidak. Mutasi dalam gen yang bertanggungjawab untuk pertumbuhan dan pembelahan sel, atau "mutasi pemacu" adalah yang mendorong pertumbuhan barah. Terdapat dua jenis gen utama yang, apabila dimutasi, boleh menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkawal yang dikenali sebagai barah: gen onkogen dan penekan tumor.

Beberapa gen yang dikaitkan dengan risiko barah payudara yang lebih tinggi adalah gen penekan tumor. Gen ini memberi kod untuk protein yang berfungsi memperbaiki kerosakan DNA dalam sel (kerusakan dari toksin di persekitaran atau proses metabolik normal dalam sel), berfungsi untuk menghilangkan sel yang tidak dapat diperbaiki, atau mengatur pertumbuhan dengan cara lain. Gen BRCA1 dan BRCA2 adalah gen penekan tumor.

Sebilangan besar gen ini bersifat autosomal resesif, yang bermaksud bahawa setiap orang mewarisi satu salinan gen dari setiap ibu bapa, dan kedua-dua salinan mesti dimutasi untuk meningkatkan risiko barah. Secara sederhana, ini bermaksud bahawa gabungan faktor genetik dan persekitaran (mutasi yang diperoleh dalam gen yang lain) perlu bertindak bersama untuk mengakibatkan barah berkembang. Ditambah dengan ini, biasanya, beberapa mutasi mesti berlaku agar sel menjadi sel barah.

Apa Artinya Mempunyai Predisposisi Genetik terhadap Kanser

Penetrasi Gen

Tidak semua mutasi gen atau perubahan genetik meningkatkan risiko barah payudara ke tahap yang sama, dan ini adalah konsep penting bagi sesiapa sahaja yang mempertimbangkan ujian genetik, terutama kerana banyak orang telah mendengar risiko yang sangat tinggi yang disebabkan oleh mutasi BRCA. Penembusan gen didefinisikan sebagai bahagian orang dengan mutasi yang akan mengalami keadaan (dalam kes ini, menghidap barah payudara).

Untuk beberapa mutasi, risiko barah payudara sangat tinggi. Bagi yang lain, risikonya mungkin meningkat hanya dengan faktor 1.5. Ini penting untuk difahami ketika membincangkan kemungkinan pilihan pencegahan.

Epigenetik

Konsep penting lain yang penting dalam memahami genetik dan barah, walaupun terlalu rumit untuk diterokai secara terperinci di sini, adalah konsep epigenetik. Kami telah mengetahui bahawa perubahan dalam DNA yang tidak melibatkan perubahan pada pasangan basa (nukleotida) atau "huruf" yang memberi kod untuk protein, mungkin sama pentingnya dalam perkembangan barah. Dengan kata lain, bukannya perubahan struktur pada tulang belakang DNA, boleh ada perubahan molekul yang mengubah bagaimana mesej dibaca atau dinyatakan.

Mutasi Gen Bukan BRCA

Mutasi gen BRCA adalah kelainan genetik yang paling terkenal yang berkaitan dengan barah payudara, tetapi jelas bahawa ada wanita yang cenderung menghidap barah payudara berdasarkan sejarah keluarga mereka, yang menguji negatif.

Satu kajian pada tahun 2017 mendapati bahawa mutasi BRCA hanya menyumbang 9 peratus hingga 29 peratus barah payudara keturunan. Walaupun ujian dilakukan untuk 20 hingga 40 mutasi yang diketahui, namun, hanya 4 peratus hingga 11 peratus wanita diuji positif. Dengan kata lain, 64 peratus hingga 86 peratus wanita yang disyaki menghidap barah payudara keturunan diuji negatif untuk kedua-dua mutasi BRCA dan 20 hingga 40 yang lain.

Kanser Payudara Keluarga Bukan BRCA1 / BRCA2

Pengetahuan kami mengenai mutasi gen yang meningkatkan risiko barah payudara masih belum lengkap, tetapi sekarang kita tahu bahawa terdapat sekurang-kurangnya 72 mutasi gen yang berkaitan dengan barah payudara keturunan. Mutasi ini (dan yang lain belum dijumpai) dianggap bertanggungjawab untuk 70 peratus hingga 90 peratus barah payudara keturunan yang menguji negatif untuk mutasi gen BRCA. Akronim BRCAX telah diciptakan untuk menggambarkan mutasi lain ini, yang bermaksud bukan- Kanser payudara keluarga berkaitan BRCA1 BRCA2.

72 Mutasi Genetik Berkaitan dengan Kanser Payudara Keturunan

Kelainan genetik di bawah berbeza dalam frekuensi mereka, jumlah risiko yang berkaitan, jenis barah payudara yang berkaitan dengannya, dan kanser lain yang berkaitan dengan mutasi.

Sebilangan besar kanser payudara ini mempunyai ciri yang serupa (seperti jenis barah, status reseptor estrogen, dan status HER2) dengan kanser payudara yang tidak turun-temurun atau sporadis, tetapi ada pengecualian. Sebagai contoh, beberapa mutasi lebih berkaitan dengan kanser payudara tiga kali ganda, termasuk mutasi pada BADAN1, BRCA1, BRCA2, PALB2, danRAD51D.

Pembolehubah Dalam Mutasi

Tidak semua orang yang mempunyai mutasi gen berikut adalah sama. Secara umum, terdapat ratusan cara gen ini bermutasi. Dalam beberapa kes, gen akan menghasilkan protein yang menekan pertumbuhan tumor, tetapi protein tidak akan berfungsi seperti protein normal. Dengan mutasi lain, protein mungkin tidak dihasilkan sama sekali.

BRCA (Kajian Ringkas untuk Perbandingan)

Mutasi gen BRCA 1 dan mutasi gen BRCA2 keduanya dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena barah payudara, serta beberapa barah lain, walaupun kedua-duanya agak berisiko tinggi.

Rata-rata, 72 peratus wanita yang mengalami mutasi BRCA1 dan 69 peratus yang mempunyai mutasi gen BRCA2 akan menghidap barah payudara pada usia 80 tahun.

Selain itu, barah payudara yang berkaitan dengan mutasi ini boleh berbeza. Kanser payudara pada wanita yang mengalami mutasi BRCA1 cenderung negatif tiga kali ganda. Sekitar 75 peratus adalah reseptor estrogen negatif, dan mereka juga cenderung HER2 positif. Mereka juga cenderung mempunyai tahap tumor yang lebih tinggi. Kanser payudara pada wanita dengan mutasi BRCA2, sebaliknya, serupa dengan kanser pada wanita yang bukan pembawa mutasi gen BRCA.

Gene ATM (ATM Serine / Threonine Kinase)

Gen ATM memberi kod protein yang membantu mengawal kadar pertumbuhan sel. Mereka juga membantu dalam memperbaiki sel yang rosak (sel yang mengalami kerosakan DNA dari toksin) dengan mengaktifkan enzim yang memperbaiki kerosakan ini.

Mereka yang mempunyai dua salinan gen bermutasi mempunyai sindrom resesif autosomal yang tidak biasa yang dikenali sebagai ataxia-telangiectasia. Dengan ataxia-telangiectasia, protein yang rosak tidak hanya meningkatkan risiko barah, tetapi mengakibatkan beberapa sel di otak mati terlalu cepat, mengakibatkan gangguan neurodegeneratif progresif.

Orang yang hanya mempunyai satu salinan gen yang bermutasi (kira-kira 1 peratus daripada populasi) mempunyai risiko 20% hingga 60 peratus untuk menghidap barah payudara.

Orang yang mengalami mutasi ini dianggap cenderung terkena barah payudara pada usia dini, dan juga untuk mengembangkan barah payudara dua hala.

Pemeriksaan barah payudara dengan MRI payudara disarankan bermula pada usia 40 tahun, dan wanita mungkin ingin mempertimbangkan mastektomi pencegahan. Orang dengan satu gen ATM bermutasi nampaknya juga cenderung terkena kanker tiroid dan pankreas dan lebih sensitif terhadap radiasi.

PALB2

Mutasi pada gen PALB2 juga merupakan penyebab penting barah payudara turun-temurun. Gen PALB2 memberi kod untuk protein yang berfungsi bersamaan dengan protein BRCA2 untuk memperbaiki DNA yang rosak dalam sel. Secara keseluruhan, risiko kanser payudara seumur hidup dengan mutasi PALB2 setinggi 58 peratus walaupun ini boleh berbeza mengikut usia. Risiko adalah 8 kali hingga 9 kali rata-rata untuk wanita yang berumur kurang dari 40 tahun, tetapi sekitar 5 kali rata-rata untuk wanita yang berusia lebih dari 60 tahun.

Di antara mereka yang membawa satu salinan gen, 14 peratus akan menghidap barah payudara pada usia 50 dan 35 peratus pada usia 70 tahun (kurang dengan mutasi BRCA).

Orang yang mengalami mutasi PALB2 dan menghidap barah payudara mungkin mempunyai risiko kematian yang lebih tinggi daripada penyakit ini.

Orang yang mewarisi 2 salinan gen PALB2 bermutasi mempunyai sejenis anemia Fanconi yang dicirikan oleh jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan platelet yang sangat rendah.

CHEK2

Gen CHEK2 memberi kod untuk protein yang diaktifkan ketika kerosakan terjadi pada DNA. Ia juga mengaktifkan gen lain yang terlibat dalam pembaikan sel.

Risiko seumur hidup bagi pembawa mutasi penurunan CHEK2 adalah 20 peratus untuk wanita yang tidak mempunyai saudara yang terjejas, 28 peratus untuk wanita dengan saudara yang mempunyai tahap kedua terjejas, 34 peratus untuk wanita dengan satu saudara darjah pertama terjejas, dan 44 peratus untuk seorang wanita dengan kerabat darjah satu dan kedua terjejas.

Bagi lelaki dan wanita, gen ini juga meningkatkan risiko barah usus besar dan limfoma bukan Hodgkin.

CDH1

Mutasi dalam CDH1 menyebabkan keadaan yang dikenali sebagai sindrom barah gastrik keturunan.

Orang yang mewarisi gen ini mempunyai risiko seumur hidup hingga 80 persen untuk menghidap barah perut, dan hingga 52 persen untuk mengembangkan barah payudara lobular.

Gen memberi kod protein (epitelium kaderin) yang membantu sel melekat satu sama lain (salah satu perbezaan antara sel barah dan sel normal adalah sel kanser kekurangan bahan kimia lekatan yang membuatnya melekat). Kanser pada orang yang mewarisi mutasi ini lebih cenderung melakukan metastasis.

PTEN

Mutasi dalam gen PTEN adalah salah satu mutasi gen penekan tumor yang lebih biasa. Gen ini memberi kod untuk protein yang mengatur pertumbuhan sel, dan juga membantu sel melekat bersama.

Mutasi dalam gen nampaknya meningkatkan risiko sel barah pecah dari tumor dan metastasis. PTEN dikaitkan dengan sindrom yang disebut sindrom tumor PTart hamartoma dan juga sindrom Cowden.

Wanita yang membawa mutasi PTEN mempunyai risiko seumur hidup untuk menghidap barah payudara hingga 85 persen, dan juga memiliki peningkatan risiko perubahan payudara jinak seperti penyakit fibrocystic, adenosis, dan papillomatosis intraduktal.

Mutasi ini juga dikaitkan dengan peningkatan risiko barah rahim (dan fibroid rahim jinak), barah tiroid, barah usus besar, melanoma, dan barah prostat.

Gejala yang tidak berkaitan dengan kanser termasuk ukuran kepala yang besar (makrosefali) dan kecenderungan untuk membentuk tumor jinak yang dikenali sebagai hamartoma.

STK11

Mutasi dalam STK11 dikaitkan dengan keadaan genetik yang dikenali sebagai sindrom Peutz-Jegher. STK11 adalah gen penekan tumor yang terlibat dalam pertumbuhan sel.

Selain peningkatan risiko barah payudara (dengan risiko seumur hidup hingga 50 persen), sindrom ini membawa peningkatan risiko banyak barah, beberapa di antaranya termasuk barah usus besar, barah pankreas, barah perut, barah ovari, barah paru-paru, barah rahim, dan banyak lagi.

Keadaan yang tidak berkaitan dengan kanser yang berkaitan dengan mutasi termasuk polip bukan barah di saluran pencernaan dan sistem kencing, bintik-bintik pada wajah dan bahagian dalam mulut, dan banyak lagi. Pemeriksaan barah payudara sering disarankan untuk wanita yang berusia 20-an, dan sering dengan MRI dengan atau tanpa mamogram.

TP53

Gen TP53 memberi kod untuk protein yang menghentikan pertumbuhan sel yang tidak normal.

Mutasi ini sangat biasa pada barah, dengan diperoleh mutasi pada gen p53 terdapat pada sekitar 50 peratus barah.

Mutasi keturunan kurang biasa dan dikaitkan dengan keadaan yang dikenali sebagai sindrom Li-Fraumeni, atau sindrom seperti Li-Fraumeni (yang mempunyai risiko barah yang lebih rendah). Majoriti orang yang mewarisi mutasi menghidap barah pada usia 60 tahun, dan selain kanser payudara, terdedah kepada barah tulang, barah adrenal, barah pankreas, barah usus besar, barah hati, tumor otak, leukemia, dan banyak lagi. Tidak jarang orang dengan mutasi mengalami lebih daripada satu barah primer.

Mutasi yang diwarisi dalam gen p53 dianggap menyumbang sekitar 1 peratus kes barah payudara keturunan. Kanser payudara yang berkaitan dengan mutasi sering HER2 positif dan mempunyai tahap tumor yang tinggi.

Sindrom Lynch

Sindrom Lynch atau barah kolorektal bukan poliposis keturunan dikaitkan dengan mutasi pada beberapa gen yang berbeza termasuk PMS2, MLH1, MSH2, MSH6, dan EPCAM.

PMS2, khususnya, telah dikaitkan dengan dua kali ganda risiko barah payudara. Gen berfungsi sebagai gen penekan tumor, mengkod protein yang memperbaiki DNA yang rosak.

Selain barah payudara, mutasi ini membawa risiko tinggi untuk barah usus besar, ovari, rahim, perut, hati, pundi hempedu, usus kecil, ginjal, dan otak.

Mutasi Lain

Terdapat beberapa mutasi gen lain yang berkaitan dengan peningkatan risiko terkena barah payudara, dan dijangkakan lebih banyak lagi akan ditemui dalam masa terdekat. Beberapa di antaranya termasuk:

• BRIP1
• BADAN1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Kanser Payudara dan Ujian Genetik

Pada masa ini, pengujian tersedia untuk mutasi gen BRCA, serta mutasi ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B, dan TP53, dengan kawasan ini diharapkan dapat berkembang secara mendadak dalam masa terdekat.

Namun, apabila ujian ini tersedia, menimbulkan banyak persoalan. Sebagai contoh, siapa yang mungkin menghidap barah payudara keturunan dan siapa yang harus diuji? Apa yang harus anda lakukan sekiranya anda menguji positif salah satu gen ini?

Sebaik-baiknya, sebarang ujian harus dilakukan hanya dengan bimbingan dan bantuan kaunselor genetik. Terdapat dua sebab untuk ini.

Salah satunya adalah sangat buruk apabila mengetahui bahawa anda melakukan mutasi yang dapat meningkatkan risiko anda, dan bimbingan seseorang yang mengetahui pengurusan dan penyaringan yang disyorkan sangat berharga.

Seperti disebutkan sebelumnya, beberapa mutasi memberikan risiko tinggi dan yang lain berisiko lebih rendah. Beberapa mutasi mungkin lebih membimbangkan di awal kehidupan (katakan, berusia 20-an), sementara yang lain mungkin tidak memerlukan pemeriksaan awal. Seorang kaunselor genetik dapat membantu anda mengetahui tentang apa yang disarankan saat ini berkaitan dengan pemeriksaan mutasi tertentu anda sambil mempertimbangkan faktor risiko lain yang mungkin anda miliki.

Sebab lain kaunseling genetik sangat penting adalah bahawa anda mungkin mempunyai risiko yang besar untuk menghidap barah payudara walaupun ujian anda negatif. Masih banyak yang perlu dipelajari, dan seorang kaunselor genetik dapat membantu anda melihat sejarah keluarga anda untuk mengetahui apakah anda mungkin menghadapi risiko tinggi walaupun ada ujian negatif, dan merancang penyaringan yang sewajarnya.

Ujian Genetik untuk Kanser Payudara

Sokongan untuk Kanser Payudara Keturunan

Sama seperti orang yang telah didiagnosis dengan barah payudara memerlukan sokongan, mereka yang membawa gen yang meningkatkan risiko memerlukan sokongan. Nasib baik, ada organisasi yang memberi tumpuan khusus untuk menyokong orang dalam situasi ini.

Satu organisasi, FORCE, yang merupakan singkatan untuk Menghadapi Risiko Kanser Kita yang Berkuasa, menawarkan talian bantuan, papan pesanan, dan maklumat bagi mereka yang menghadapi barah keturunan.

Organisasi dan komuniti sokongan lain ada untuk membantu orang mengatasi keputusan yang berkaitan dengan diagnosis barah payudara keturunan.

Istilah "previvor" diciptakan oleh FORCE untuk menggambarkan orang-orang yang bertahan dari kecenderungan terkena barah payudara. Sekiranya ini adalah situasi yang anda hadapi, anda tidak bersendirian, dan menggunakan hashtag #previvor, anda boleh menemui banyak yang lain di Twitter dan media sosial yang lain.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Sangat membebankan untuk mengetahui mengenai pelbagai mutasi gen yang meningkatkan risiko barah payudara melebihi mutasi BRCA, tetapi mutasi "lain" ini sangat penting apabila mengetahui bahawa mutasi BRCA menyumbang kepada sebahagian kecil barah payudara keluarga. Pada masa yang sama, sains melihat barah payudara keturunan masih di peringkat awal dan masih banyak yang perlu dipelajari. Sekiranya anda prihatin, anda mungkin mempunyai mutasi atau mengetahui bahawa anda melakukannya, ada baiknya belajar sebanyak mungkin. Organisasi barah keturunan seperti FORCE bukan sahaja dapat memberi anda maklumat lebih lanjut tetapi dapat membantu anda berhubung dengan orang lain yang menghadapi perjalanan dengan pertanyaan dan kebimbangan yang serupa.