Kandungan
Hyper-progression (atau hyperprogression) adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan pertumbuhan atau perkembangan barah yang dipercepat (lebih cepat daripada yang dijangkakan) setelah rawatan dimulakan. Walaupun jarang dilihat pada masa lalu dengan terapi lain, hiperprogresi menjadi lebih biasa dengan penambahan ubat imunoterapi untuk merawat beberapa barah lanjut.Ubat-ubatan seperti Opdivo (nivolumab) dan Keytruda (pembrolizumab) kadang-kadang boleh membawa kepada tindak balas yang tahan lama (kawalan jangka panjang) terhadap barah yang sangat maju, tetapi juga boleh mengakibatkan hiperprogresi pada sekitar 3% hingga 29% orang bergantung pada jenisnya perkembangan barah yang mungkin berkaitan dengan kelangsungan hidup yang lebih rendah.
Kami akan melihat apa yang kami ketahui sekarang mengenai hiperprogresi, bagaimana ia berbeza dengan pseudoprogression, dan yang mungkin lebih berisiko mengalami perkembangan barah yang cepat ini pada ubat imunoterapi.
Asas
Ubat imunoterapi telah menjadi penukar permainan dalam rawatan barah bagi banyak orang. Sebilangan orang memberi tindak balas yang sangat baik terhadap ubat-ubatan ini ("responden super"), memperoleh tindak balas yang tahan lama (kesan rawatan yang berpanjangan) dengan pengurangan tumor sebahagian atau lengkap yang sebaliknya akan membawa maut dengan cepat.
Namun, pada waktu yang sama, sebilangan kecil orang mungkin mengalami kesan paradoks (hiperprogresi barah mereka) yang membawa kepada kadar kelangsungan hidup yang lebih rendah daripada yang dijangkakan. Hyperprogression pertama kali dilaporkan sebagai "suar penyakit" yang berlaku dengan Opdivo (nivolumab) pada tahun 2016.
Definisi
Tidak ada definisi hiperprogresi yang diterima secara universal pada masa ini. Atas sebab ini, sukar juga untuk menentukan kejadian fenomena yang tepat kerana ini boleh berbeza dengan definisi yang digunakan. Definisi yang telah digunakan dalam kajian merangkumi:
- Masa untuk kegagalan rawatan (TTF) kurang dari 2 bulan
- Peningkatan beban tumor lebih dari 50% (peningkatan pertumbuhan dan / atau peningkatan metastasis) dibandingkan dengan imbasan yang dilakukan sebelum permulaan imunoterapi
- Perubahan kadar pertumbuhan tumor lebih besar daripada 50%
Perubahan pada kadar pertumbuhan tumor mungkin paling tepat (kinetik pertumbuhan tumor), tetapi memerlukan melihat kadar pertumbuhan sebelum imunoterapi dimulakan dan membandingkannya dengan kadar pertumbuhan (kadar perkembangan) setelah rawatan dimulakan. Apabila rawatan lain digunakan sebelum imunoterapi (ketika imunoterapi digunakan sebagai rawatan lini kedua atau lebih baru), imbasan mungkin tersedia untuk membuat perhitungan ini, tetapi apabila ubat imunoterapi digunakan baris pertama, perbandingan mungkin tidak mungkin dilakukan.
Hiperprogresi juga dapat dicurigai berdasarkan gejala ketika perkembangan barah yang nampak drastik dan cepat dilihat setelah ubat imunoterapi dimulakan.
Hyperprogression vs Pseudoprogression
Apabila peningkatan pertumbuhan tumor dilihat setelah imunoterapi dimulakan, penting untuk membezakan ini dari fenomena lain yang kadang-kadang dilihat dengan ubat-ubatan ini: pseudoprogression. Pseudoprogression didefinisikan sebagai peningkatan awal dalam ukuran tumor yang jelas (atau jumlah metastasis) setelah imunoterapi dimulakan, sebelum penurunan ukuran dilihat. Pseudoprogression telah dilaporkan pada 0.6% hingga 5.8% orang bergantung pada kajian dan jenis tumor.
Kanser dan Rawatan di mana Hiperprogresi Telah Diperhatikan
Hiperprogresi paling sering dilihat pada orang yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan. Ini termasuk ubat-ubatan yang menargetkan perencat PD-1 (kematian sel yang diprogramkan), PD-L1 (ligan kematian sel yang diprogramkan) dan CTLA-4 (antigen 4 yang berkaitan dengan sitotoksik T-limfosit). Contoh ubat dalam kategori ini termasuk:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Kanser di mana hiperprogresif terhadap ubat-ubatan ini telah diperhatikan termasuk:
- Kanser paru-paru sel tidak kecil
- Melanoma
- Kanser kolon
- Kanser pundi kencing
- Kanser kepala dan leher (karsinoma sel skuamosa)
- Kanser ovari
- Limfoma
Kejadian dan Kesan Kemajuan
Kejadian hiperprogresi ini pada perencat pusat pemeriksaan berbeza-beza mengikut jenis kanser dan pengukuran (definisi mana yang digunakan). Secara keseluruhan, anggaran frekuensi antara 2.5% hingga 29.4%.
Kajian 2018 yang diterbitkan di JAMA melihat kejadian hiperprogresi pada orang dengan barah paru-paru sel bukan kecil yang maju. Dalam kajian ini didapati bahawa 13.8% orang yang dirawat dengan imunoterapi mengalami hiperprogresi berbanding 5.1% yang dirawat dengan kemoterapi sahaja. Pseudoprogression dilihat pada 4.6%. Sejauh kesan hiperprogresi, fenomena itu dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk; jangka hayat hanya 3.8 bulan pada mereka yang mengalami hiperprogresi berbanding 6.2 bulan pada mereka yang tidak.
Maklumat lebih lanjut mengenai kejadian hiperprogresi pada barah paru-paru sel bukan kecil telah disampaikan pada Persidangan Dunia 2019 mengenai Kanser Paru-paru di Barcelona. Dalam kajian itu, para penyelidik melihat orang yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan imun di pusat perubatan Itali antara 2013 dan 2019. Mereka membahagikan orang-orang yang menerima sekurang-kurangnya satu kursus imunoterapi menjadi satu daripada empat kategori:
- Responden (22.2%)
- Penyakit stabil sebagai tindak balas terbaik (26.8%)
- Kemajuan sebagai tindak balas terbaik (30.4%)
- Hyperprogession (20.6%)
Mereka kemudian mencari ciri-ciri yang dapat meramalkan orang mana yang akan mengalami hiperprogresi. Hasilnya kebanyakannya tidak konsisten (mereka tidak dapat membuat ramalan berdasarkan tahap dan lokasi penyakit, dll.) Tetapi nampaknya orang yang mempunyai status prestasi yang lebih buruk (skor ECOG-PS lebih besar dari 1) lebih cenderung mengalami hiperprogresi.
Mekanisme Hyperprogression
Beberapa teori telah diusulkan untuk menjelaskan fenomena hiperprogresi, tetapi pada masa ini tidak difahami dengan baik. Beberapa penyelidik berpendapat bahawa mekanisme kekebalan tubuh dapat mendasari tindak balas, dengan perencat pusat pemeriksaan secara paradoks memicu penekanan imun daripada tindak balas imun.
Telah disarankan bahawa reseptor Fc (protein di permukaan sel imun yang disebut makrofag yang mengikat antibodi) mungkin berperanan. Sampel tumor orang yang mengalami hiperprogresi didapati mempunyai lebih banyak makrofag yang berkaitan dengan tumor (makrofag adalah sel yang merupakan bahagian dari sistem kekebalan tubuh yang terdapat di kawasan sekitar tumor atau "tumor mikro persekitaran"). Teorinya adalah bahawa perencat pusat pemeriksaan boleh mengikat reseptor Fc ini pada makrofag sehingga menyebabkan mereka berperilaku dengan cara yang mendorong pertumbuhan tumor.
Yang mengatakan, mekanisme yang tepat masih belum diketahui, dan penyelidikan sedang berjalan yang diharapkan dapat membolehkan para penyelidik memeriksa cara-cara untuk sama-sama meramalkan kapan hiperprogresi dapat terjadi dan mencari jalan untuk mencegah fenomena tersebut.
Faktor-faktor risiko
Malangnya, pada masa ini tidak ada ujian mudah (biomarker) untuk meramalkan pesakit mana yang mungkin mengalami perkembangan yang tinggi, walaupun beberapa faktor risiko berpotensi telah diperhatikan. Beberapa kajian mendapati hiperprogresi menjadi lebih biasa pada orang yang mempunyai beban tumor yang lebih tinggi (tumor lebih besar atau lebih banyak metastasis) tetapi yang lain tidak. Ada yang menganggapnya lebih biasa pada orang dengan status prestasi buruk tetapi yang lain tidak. Dengan barah kepala dan leher, ini nampaknya lebih biasa pada orang tua (tetapi ini tidak dapat dilihat dalam kajian lain), begitu juga dengan orang yang mengalami berulang di kawasan yang sebelumnya dirawat dengan radiasi.
Ujian untuk meramalkan siapa yang lebih cenderung bertindak balas terhadap perencat pusat pemeriksaan (seperti tahap PD-L1) nampaknya tidak mempunyai kaitan (pada masa sekarang) dengan hiperprogresi.
Perubahan Genetik Khusus dalam Sel Tumor
Orang yang mempunyai tumor yang membawa perubahan genetik tertentu (perubahan seperti mutasi dan penyusunan semula) nampaknya berisiko lebih tinggi mengalami hiperprogresi.
Orang yang mempunyai tumor yang membawa mutasi EGFR lebih cenderung mengalami hiperprogresi dengan kejadiannya 20% dalam satu kajian. Risiko jauh lebih tinggi pada orang yang mempunyai amplifikasi MDM2 (50%) dan amplifikasi MDM4 (67%). Tumor dengan perubahan DNMT3A juga kelihatan meningkatkan risiko.
Ujian untuk perubahan genomik seperti perencat EGFR pada masa ini disyorkan untuk semua orang dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil, terutama adenokarsinoma paru-paru, tetapi tidak dilakukan secara rutin untuk semua orang yang mempunyai tumor yang dirawat dengan imunoterapi dan, oleh itu, banyak yang perlu dipelajari . Penggunaan ujian yang lebih meluas seperti penjujukan generasi seterusnya (ujian yang meneliti sebilangan besar kemungkinan perubahan genetik pada tumor) dapat membantu menentukan ini dan juga faktor risiko genetik lain di masa depan.
Diagnosis
Diagnosis hiperprogresi boleh mencabar. Oleh kerana perencat pusat pemeriksaan kadang-kadang boleh membawa kepada tindak balas yang tahan lama, penting untuk tidak melakukan diagnosis dan menghentikan rawatan dengan cepat. Pada masa yang sama, kerana hiperprogresi dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih rendah, penting untuk menangkapnya secepat mungkin. Hiperprogresi mungkin disyaki sama ada apabila tumor nampaknya meningkat pada kajian pencitraan atau jika seseorang mengalami gejala yang semakin teruk.
Bilakah Ia Berlaku?
Hiperprogresi dapat terjadi dengan cepat dan telah didokumentasikan dalam dua hari setelah diberikan dos imunoterapi. Laporan kes 2019 menunjukkan seorang pesakit dengan barah paru-paru yang mengalami peningkatan tumor paru-paru dari 40 milimeter menjadi 57 milimeter dua hari setelah menerima Keytruda.
Penemuan Biopsi
Biopsi tumor yang nampaknya berkembang maju dapat membantu membezakan pseudoprogression dari hiperprogresi, tetapi invasif. Oleh itu, penilaian klinikal paling sering digunakan dalam membuat diagnosis.
Pilihan untuk menggunakan sampel biopsi cair (ujian darah untuk mencari DNA tumor yang beredar bebas sel) telah dikemukakan, walaupun ini masih belum difahami dengan baik. Walaupun telah diramalkan bahawa DNA bebas sel akan menurun jika bersifat pseudoprogression dan meningkat jika hiperprogresi, ujian klinikal diperlukan untuk menjawab persoalan ini.
Gejala vs Kajian Pengimejan
Penilaian terhadap kesihatan dan gejala umum seseorang sangat penting dalam membuat diagnosis hiperprogresi.
Sekiranya peningkatan ukuran tumor (dan / atau peningkatan metastasis) dicatat pada ujian pencitraan, ini perlu dihubungkan dengan gejala klinikal. Sekiranya gejala bertambah buruk (contohnya, peningkatan kesakitan, penurunan kesihatan umum, dll.), Ubat imunoterapi mungkin perlu dihentikan segera. Namun, jika orang kelihatan stabil atau bertambah baik berkenaan dengan gejala, imunoterapi sering dilanjutkan dengan berhati-hati dengan lawatan yang kerap untuk memantau gejala dan imbasan.
Sekiranya gejala bertambah buruk, ujian pencitraan perlu dilakukan dengan segera. Peningkatan ukuran tumor mungkin menunjukkan hiperprogresi. Walaupun imbasan adalah normal, penilaian untuk penyebab kemerosotan lain (seperti kesan sampingan ubat imunoterapi) perlu dipertimbangkan.
Sudah tentu, setiap orang berbeza, dan sebarang keputusan mengenai meneruskan atau menghentikan imunoterapi akan memerlukan melihat keadaan spesifik seseorang.
Diagnosis pembezaan
Kedua-dua penyakit paru-paru pseudoprogression dan interstitial (komplikasi imunoterapi yang berpotensi) mungkin kelihatan serupa dengan hiperprogresi sejak awal, dan perlu dipertimbangkan dalam diagnosis pembezaan.
Pengurusan dan Rawatan
Sekiranya hiperprogresi sangat disyaki, imunoterapi harus dihentikan segera. Langkah-langkah seterusnya, bagaimanapun, tidak didefinisikan dengan baik kerana phonenya relatif baru. Di samping itu, berikutan berlakunya hiperprogresi, banyak orang sangat sakit dan mungkin tidak boleh menerima terapi tambahan dengan baik. Secara umum, dianggap menggunakan ubat kemoterapi dengan segera (seperti Taxol (paclitaxel)) yang mempengaruhi kitaran sel mungkin merupakan langkah seterusnya bagi mereka yang dapat bertoleransi dengan rawatan selanjutnya.
Prognosis
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, hiperprogresi melibatkan bukan sahaja pertumbuhan tumor yang lebih cepat tetapi kadar kelangsungan hidup yang lebih rendah daripada yang diharapkan (sekurang-kurangnya dalam satu kajian).
Pencegahan
Pada masa sekarang, sukar untuk meramalkan siapa yang akan mengalami perkembangan yang tinggi terhadap ubat-ubatan imunoterapi, dan oleh itu, bila harus mempersoalkan penggunaan ubat-ubatan tersebut. Ia juga tidak diketahui sama ada terdapat kaedah lain untuk menurunkan risiko. Terdapat beberapa kebimbangan mengenai peningkatan kadar hiperprogresi pada orang yang mengalami mutasi EGFR, tetapi kebanyakan penyelidik tidak percaya bahawa ini adalah alasan untuk mengelakkan ubat sama sekali. Sebaliknya, kemungkinan penggunaan ubat-ubatan ini dapat menghasilkan tindak balas yang tahan lama (dan meningkatkan jangka hayat) masih perlu dipertimbangkan.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Hyperprogression adalah kejadian yang mencabar yang menjadi perhatian lebih besar dengan penggunaan ubat imunoterapi untuk barah. Di satu pihak, segera menghentikan perencat pusat pemeriksaan sekiranya berlaku hiperprogresif kerana keadaan ini dapat mengurangkan kelangsungan hidup, tetapi penting untuk tidak membuang bayi peribahasa dengan air mandi; jika ia adalah pseudoprogression dan bukannya hiperprogresi, menghentikan ubat boleh mengakibatkan menghentikan terapi yang berpotensi menyelamatkan nyawa.
Oleh kerana tidak ada ujian diagnostik sederhana yang dapat membezakan hiperprogresi dari pseudoprogression atau kesan sampingan lain dari ubat imunoterapi pada masa ini, diperlukan penilaian klinikal yang berhati-hati dan individu.
Pertimbangan klinikal yang sama ini diperlukan semasa memutuskan sama ada menggunakan ubat imunoterapi pada mereka yang mungkin berisiko lebih besar; seperti mereka yang mempunyai tumor dengan mutasi EGFR atau perubahan MDM2 / MDM4. Pemahaman yang lebih baik mengenai kejadian hiperprogresi berbanding kejadian tindak balas yang tahan lama pada orang yang mengalami perubahan ini dapat menjadikannya lebih jelas ke depan.
Dalam masa terdekat kita mungkin akan mengetahui lebih banyak lagi. Penilaian biopsi cecair dan juga biopsi tumor yang diambil semasa hiperprogresi akan membantu penyelidik memahami mekanisme yang mendasari. Penyelidikan lebih lanjut diharapkan dapat membantu doktor meramalkan dengan lebih baik siapa yang mungkin atau tidak akan mengalami komplikasi serius terhadap rawatan barah ini. Terdapat juga pemikiran bahawa ubat-ubatan untuk mengatasi hiperprogresi (seperti perencat MDM2) mungkin menjadi pilihan di masa depan.