Apa itu Angiogenesis pada Kanser?

Kandungan

• Definisi dan Asas
• Peranan Angiogenesis dalam Pertumbuhan Kanser
• Proses Angiogenesis
• Peraturan Angiogenesis
• Jenis Angiogenesis
• Angiogenesis dan Rawatan Kanser
• Inhibitor Angiogenesis
• Diet Antiangiogenik

Angiogenesis didefinisikan sebagai pembentukan saluran darah baru untuk menyokong pertumbuhan tisu. Ia diperlukan dalam perkembangan bayi, dan "baik" dalam keadaan pembaikan tisu, tetapi buruk dalam keadaan barah. Angiogenesis sebenarnya merupakan ciri barah yang diperlukan untuk pertumbuhan (perkembangan) dan penyebaran (metastasis) kanser. Sebelum tumor dapat tumbuh lebih besar dari ukuran beberapa milimeter, saluran darah baru diperlukan untuk memastikan bekalan oksigen dan nutrien yang mencukupi ke sel. Oleh kerana tumor tidak dapat tumbuh tanpa adanya angiogenesis, ubat-ubatan yang disebut sebagai angiogenesis sekarang digunakan dengan beberapa jenis barah.

Angiogenesis melibatkan percambahan atau pemecahan saluran baru dari saluran darah yang sudah hadir (vasculature yang ada), berbeza dengan istilah vasculogenesis yang bermaksud "asal" saluran darah baru. Oleh kerana kepentingannya, angiogenesis diatur dengan teliti oleh kedua-dua bahan yang merangsang dan menghalang prosesnya.

Definisi dan Asas

Istilah angiogenesis berasal dari kata akar angio, yang bermaksud darah, dan genesis, yang bermaksud pembentukan. Istilah limfangiogenesis merujuk kepada pembentukan saluran darah baru dan saluran limfa.

Sejarah

Konsep angiogenesis pertama kali dihipotesiskan beberapa abad yang lalu, tetapi pergantungan pertumbuhan tumor pada angiogenesis tidak dipahami dengan baik hingga awal 1970-an ketika Judah Folkman menduga bahawa mencegah pembentukan saluran darah baru pada kanker kecil dapat mencegah pertumbuhannya. Ubat pertama yang menghalang angiogenesis telah diluluskan pada tahun 2004.

Angiogenesis Baik vs Buruk (Normal vs Abnormal)

Angiogenesis boleh menjadi proses tubuh yang normal dan sihat ketika saluran darah baru diperlukan. Ia berlaku sebagai bahagian pertumbuhan pada anak-anak, ketika lapisan rahim ditumpahkan setiap bulan pada wanita yang sedang haid, dan ketika saluran darah baru diperlukan dalam proses penyembuhan luka. Penyelidik sebenarnya mencari kaedah untuk galakan angiogenesis dalam pengaturan kerosakan tisu, seperti selepas serangan jantung.

Seperti banyak proses dalam tubuh, bagaimanapun, ada keseimbangan yang halus. Dengan barah, pembentukan saluran darah baru (angiogenesis) inilah yang membolehkan tumor tumbuh.

Angiogenesis bermaksud pada dasarnya perkara yang sama dengan neovaskularisasi, walaupun neovaskularisasi merujuk kepada apa-apa jenis saluran darah (arteri, vena, kapilari, saluran limfa).

Angiogenesis vs Vasculogenesis

Terdapat sebilangan istilah yang menggambarkan pertumbuhan saluran darah dengan beberapa perbezaan penting. Angiogenesis merujuk kepada penggunaan pra-wujud salur darah. Vasculogenesis, sebaliknya, merujuk kepada de novo (asal) pembentukan saluran darah di embrio. Saluran darah de novo ini timbul dari sel yang belum matang yang dikenali sebagai angioblast yang membezakan (menjadi lebih matang) menjadi sel endotel. (Ada beberapa penelitian, bagaimanapun, yang menunjukkan bahawa vasculogenesis mungkin berperanan dalam beberapa jenis barah.)

Peranan Angiogenesis dalam Pertumbuhan Kanser

Angiogenesis menarik minat barah kerana barah memerlukan pembentukan saluran darah baru untuk tumbuh dan bermetastasis. Agar barah tumbuh lebih besar daripada kira-kira satu milimeter (1 mm), perlu dilakukan angiogenesis. Kanser melakukan ini dengan mengeluarkan bahan yang merangsang angiogenesis, dan dengan itu, pertumbuhan barah.

Peranan dalam Metastasis (Penyebaran)

Selain menjadi proses yang diperlukan untuk kanker tumbuh dan menyerang tisu-tisu tetangga, angiogenesis juga diperlukan agar metastasis dapat terjadi. Agar sel-sel barah dapat melakukan perjalanan dan mendirikan rumah baru di suatu tempat di luar asalnya, sel-sel ini perlu membawa saluran darah baru untuk menyokong pertumbuhannya di lokasi baru mereka.

Proses Angiogenesis

Proses angiogenesis melibatkan beberapa langkah yang melibatkan sel endotel (sel yang melapisi saluran). Ini termasuk:

• Permulaan: Proses angiogenesis mesti diaktifkan oleh beberapa isyarat (sebelum ini, dianggap bahawa saluran darah mesti melebar dan menjadi lebih telap)
• Tumbuh dan pertumbuhan (percambahan)
• Penghijrahan
• Pembentukan tiub
• Pembezaan (pematangan)

Kanser juga merekrut sel yang dikenali sebagai pericytes yang penting dalam memberi sokongan kepada saluran darah baru.

Seluruh proses diatur dengan teliti oleh protein yang dapat mengimbangi keseimbangan dengan cara apa pun; sama ada mengaktifkan atau menghalang angiogenesis. Pada setiap langkah ini, persekitaran mikro tumor, atau tisu normal yang mengelilingi tumor, memainkan peranan penting.

Apabila Berlaku

Biasanya, angiogenesis boleh dianggap sebagai "dimatikan." Apabila saluran darah baru diperlukan untuk memperbaiki luka atau selepas haid, prosesnya mungkin "dihidupkan" lagi, tetapi biasanya untuk sangat jangka masa yang singkat. Walaupun angiogenesis "dihidupkan", bagaimanapun, ia diatur dengan teliti oleh isyarat di persekitarannya.

Dianggap kekurangan oksigen (hipoksia) pada tumor merangsang angiogenesis. Ini terjadi apabila nisbah luas permukaan dan tumor terlalu rendah untuk difusi sahaja untuk "memberi makan" tumor. Sebagai tindak balas kepada hipoksia, sel-sel barah menghantar mesej atau "isyarat" ke saluran darah yang berada di dekatnya yang merangsang saluran untuk mengembangkan sambungan baru yang akan membekalkan tumor.

Ini adalah contoh pentingnya persekitaran mikro tumor, kerana sel barah sebenarnya "merekrut" sel normal di sekitarnya untuk membantu pertumbuhannya.

(Perincian pemberian isyarat ini berada di luar ruang lingkup artikel ini, tetapi dianggap bahawa hipoksia dalam sel barah menghasilkan pengeluaran faktor yang dapat diinduksi hipoksia. Faktor ini, seterusnya, meningkatkan ekspresi gen (membawa kepada pengeluaran protein yang dikodkan) oleh gen), yang membawa kepada angiogenesis. Salah satu daripada gen ini adalah VEGF.)

Bagaimana Ia Berlaku

Sebagai tindak balas kepada hipoksia, sel barah dapat mengeluarkan isyarat sendiri atau mempengaruhi sel lain untuk mengeluarkan isyarat. Contoh salah satu utusan ini adalah faktor pertumbuhan enodothelial VEGF atau vaskular. VEGF, pada gilirannya, mengikat reseptor VEGF pada sel endotel normal (sel yang melapisi saluran darah) yang menandakan mereka tumbuh (dan meningkatkan kelangsungan hidup mereka). Dengan kanser, bagaimanapun, angiogenesis memerlukan kedua-dua faktor pengaktifan dan penghambatan faktor penghambatan.

Peraturan Angiogenesis

Kami menggunakan contoh VEGF di atas, tetapi sebenarnya terdapat puluhan protein yang mengaktifkan dan menghalang angiogenesis. Walaupun peningkatan aktiviti faktor pengaktifan adalah penting, dianggap bahawa pengaktifan saja tidak mencukupi untuk angiogenesis berlaku pada barah. Faktor-faktor yang menghalang pertumbuhan saluran darah juga harus menunjukkan kurang aktiviti daripada yang sebaliknya.

Faktor Pengaktifan dan Pengaktifan

Terdapat sejumlah protein yang berbeza yang dapat merangsang (mengaktifkan angiogenesis) melalui jalur isyarat yang berbeza. Beberapa di antaranya termasuk

• Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF): VEGF "dinyatakan" pada kira-kira 50% kanser
• Faktor pertumbuhan turunan platelet (PDGF)
• Faktor pertumbuhan fibroblas asas (bFGF)
• Mengubah faktor pertumbuhan
• Faktor nekrosis tumor (TNF)
• Faktor pertumbuhan epidermis
• Faktor pertumbuhan hepatosit
• Faktor perangsang koloni granulosit
• Faktor pertumbuhan plasenta
• Interleukin-8
• Bahan lain termasuk sitokin lain, enzim yang memecah saluran darah, dan banyak lagi

Faktor pengaktifan sering bekerjasama dalam pertumbuhan tumor. Sebagai contoh, sel endotel yang diaktifkan oleh VEGF boleh mengeluarkan faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet. PDGF, pada gilirannya, mengikat reseptor pada perityt (sel sokongan yang dinyatakan di atas). Pengikatan ini menyebabkan perityt mengeluarkan lebih banyak VEGF, sehingga meningkatkan prosesnya.

Inhibitor dan Inhibitor Angiogenik

Terdapat juga sejumlah zat yang berperanan sebagai penghambat untuk menghentikan atau mencegah angiogenesis. Beberapa di antaranya termasuk:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Faktor platelet 4
• Protein thrombospondin-1 (protein ini nampaknya menghalang pertumbuhan dan penghijrahan sel endotel dan mengaktifkan enzim yang menyebabkan kematian sel)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Seperti yang dinyatakan, angiogenesis pada kanser memerlukan pengaktifan dan pengurangan faktor penghambatan angiogenesis. Contoh bagaimana ini berlaku adalah dengan adanya mutasi TP53 (mutasi terdapat pada kira-kira separuh daripada barah). Gen p53 memberi kod untuk protein (protein tumor 53) yang melindungi daripada perkembangan barah. Apabila protein tidak normal (dihasilkan oleh gen bermutasi), salah satu kesannya ialah terdapat penurunan pengeluaran trombospondin-1, faktor penghambat.

Peraturan Angiogenesis dan Metastasis

Peraturan (keseimbangan faktor pengaktifan dan penghambatan) angiogenesis dapat membantu menjelaskan mengapa kanser lebih cenderung merebak ke beberapa tisu (seperti tulang, hati, atau paru-paru) daripada yang lain. Beberapa tisu menghasilkan lebih banyak faktor penghambat daripada yang lain.

Jenis Angiogenesis

Terdapat dua jenis angiogenesis utama (ada juga jenis yang kurang biasa yang tidak dibincangkan di sini):

• Sprouting Angiogenesis: Sprouting angiogenesis adalah bentuk angiogenesis yang paling difahami dan menerangkan bagaimana saluran darah baru pada dasarnya tumbuh dari pembuluh yang ada, sama seperti pertumbuhan dahan pokok apabila pokoknya bertambah besar.
• Pemisahan Angiogenesis: Juga disebut angiogenesis intususepsi, angiogenesis pemisahan pertama kali dijelaskan pada tahun 1986

Penting untuk diperhatikan bahawa ketika angiogenesis dipicu oleh hipoksia (seperti pada barah), saluran darah yang dihasilkan tidak "normal" tetapi tidak normal secara struktural sehingga tersebar secara tidak merata dalam tumor, dan walaupun begitu, aliran darah dapat tidak sekata dan tidak konsisten.

Angiogenesis dan Rawatan Kanser

Mengatasi angiogenesis dapat berperanan dalam rawatan melalui penggunaan inhibitor angiogenesis, tetapi penting untuk diperhatikan bahawa angiogenesis juga dapat mempengaruhi rawatan lain. Sebagai contoh, pembentukan saluran darah baru (kerana ia berbeza dari saluran darah normal) boleh mengganggu kemampuan ubat kemoterapi untuk mencapai tumor.

Inhibitor Angiogenesis

Inhibitor angiogenesis (ubat anti-angiogenesis) adalah ubat yang menyekat kemampuan tumor untuk membentuk saluran darah baru, dan dengan itu, tumbuh dan menyebar. Ubat-ubatan ini boleh mengganggu proses angiogenesis pada beberapa titik yang berbeza. Sebilangan ubat ini menghalang angiogenesis dengan mengikat secara langsung ke VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) sehingga tidak lagi dapat menghantar isyarat yang merangsang proses tersebut. Ubat lain berfungsi di tempat yang berlainan dalam prosesnya. Oleh kerana mereka secara khusus menargetkan jalan yang terlibat dalam pertumbuhan barah, mereka disebut sebagai terapi yang disasarkan.

Tidak seperti banyak ubat barah, ubat-ubatan ini kadang-kadang boleh berfungsi di pelbagai jenis kanser. Di samping itu, mungkin terdapat sedikit kekhawatiran mengenai rintangan yang berkembang seperti yang berlaku dengan begitu banyak rawatan yang ada sekarang. Yang mengatakan, sel normal di dekat tumor (persekitaran mikro tumor) boleh mengganggu kesannya dengan menghasilkan protein yang membolehkan angiogenesis berlanjutan, dan difikirkan bahawa gangguan ini mungkin sebahagiannya bertanggungjawab terhadap keberkesanan ubat yang lebih rendah pada manusia berbanding dengan apa yang telah dilihat di makmal.

Beberapa ubat dan barah yang ada sekarang yang kadang-kadang digunakan termasuk:

• Affinitor atau Zortress (everolimus): Kanser payudara metastatik, tumor neuroendokrin (pankreas atau PNET), barah ginjal, astrocytoma sel gergasi subependymal (tumor otak jinak)
• Avastin (bevacizumab): Kanser paru-paru, barah buah pinggang, dan barah kolorektal.
• Caprelsa (vandetanib): Kanser tiroid (medula)
• Cometriq (cabozantinib): Kanser buah pinggang, barah tiroid medula
• Cyramza (ramucirumab): Kanser perut, barah kolorektal, barah paru-paru
• Inlyta (axitinib): Kanser buah pinggang
• Lenvima (lenvatinib mesylate)
• Nexavar (sorafenib): Kanser buah pinggang, barah hati, barah tiroid
• Revlimid (lenalidomide): Multiple myeloma, limfoma sel mantle
• Stivarga (regorafenib): Tumor stromal gastrousus, barah kolorektal
• Sutent (sunitinib): Kanser buah pinggang, tumor neuroendokrin pankreas, tumor stroma gastrointestinal
• Synovir atau Thalomid (thalidomide): Multiple myeloma
• Votrien (pazopanib): Sarkoma tisu lembut, barah buah pinggang
• Zaltrap (ziv-afibercept): Kanser kolorektal

Angiogenesis dalam Gabungan dengan Rawatan Kanser Lain

Inhibitor angiogenesis biasanya paling berkesan apabila digabungkan dengan rawatan lain seperti kemoterapi. Sebab ini dilakukan lebih mudah difahami dengan melihat mekanisme di mana penghambat angiogenesis berfungsi. Inhibitor angiogenesis tidak membunuh sel barah, tetapi hanya berfungsi untuk mencegahnya tumbuh lebih besar dan merebak (metastasizing). Oleh itu, untuk menghilangkan tumor, rawatan lain perlu digabungkan dengan ubat-ubatan ini.

Kesan sampingan

Angiogenesis mempunyai kesan sampingan yang biasa seperti keletihan, cirit-birit, penyembuhan luka yang buruk, dan hipotiroidisme, tetapi kadang-kadang boleh mengakibatkan reaksi buruk yang serius. Beberapa di antaranya termasuk:

• Pendarahan
• Pembekuan darah
• Tekanan darah tinggi
• Kegagalan jantung
• Perforasi saluran pencernaan
• Sindrom leukoencephalopathy reversibel posterior, keadaan otak yang boleh menyebabkan sakit kepala, kekeliruan, kehilangan penglihatan, dan sawan

Diet Antiangiogenik

Peranan makanan anti-angiogenik (makanan yang memiliki komponen yang menghambat angiogenesis) dalam rawatan barah tidak diketahui pada manusia, walaupun penelitian pra-klinikal (penelitian di makmal dan pada haiwan) menunjukkan bahawa diet dapat memainkan peranan.Namun, ketika berbicara mengenai diet, penting untuk menekankan bahawa diet antiangiogenik - walaupun jika didapati di masa depan untuk membantu dalam merawat barah - bukanlah pengganti untuk rawatan barah biasa.

Yang mengatakan, banyak makanan yang dapat diklasifikasikan sebagai antiangiogenik adalah sebahagian dari diet sihat yang disarankan oleh kebanyakan ahli onkologi. Sebilangan makanan ini termasuk:

• Sayuran salib: Brokoli, kembang kol, kangkung, kubis brussel, lobak
• Makanan sitrus: Jeruk, lemon, limau gedang
• Rempah: Bawang putih, pasli, tumerik, pala
• Beri: Raspberi, blueberry, beri hitam, strawberi

Kajian yang melihat peranan makanan tertentu dalam kesihatan dan penyakit telah dicampuradukkan dan kadang-kadang mengecewakan, dan nampaknya diet yang kaya dengan pelbagai jenis makanan yang mengandungi fitokimia berbeza (bahan kimia berasaskan tumbuhan) adalah kunci. Atas sebab ini, Institut Penyelidikan Kanser Amerika mengesyorkan makan "pelangi" makanan setiap hari. Diet Mediterranean dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih rendah secara keseluruhan, dan kajian pada tahun 2019 mendapati bahawa diet Mediterranean sangat kaya dengan makanan antiangiogenik.

Makanan Yang Boleh Membantu Memerangi Kanser Paru-Paru

Angiogenesis dalam Keadaan Kesihatan Lain

Angiogenesis memainkan peranan bukan sahaja dalam barah, tetapi dalam banyak keadaan kesihatan. Angiogenesis tidak terkawal penting dalam:

• Aterosklerosis
• Retinopati diabetes
• Degenerasi makula yang berkaitan dengan usia
• Beberapa keadaan autoimun, seperti rheumatoid arthritis dan psoriasis

Sama seperti rawatan untuk menghentikan atau mengurangkan angiogenesis didapati berkesan dalam merawat beberapa barah dan dapat membantu dengan beberapa penyakit mata dan keadaan autoimun, mencari cara untuk merangsang angiogenesis dapat membantu dalam penyakit jantung iskemik (penyakit jantung kerana kekurangan aliran darah di arteri koronari), bisul kulit pada penderita diabetes, penyakit vaskular periferal, dan dalam mempromosikan penyembuhan luka.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Penyelidikan angiogenesis pada kanser sangat penting kerana ia berperanan dalam pertumbuhan dan penyebaran semua jenis barah dan juga penyakit lain. Oleh kerana proses ini memerlukan pengambilan sel-sel normal di dekat tumor, penyelidikan yang kini melihat persekitaran mikro tisu diharapkan dapat memberi lebih banyak penerangan mengapa menghambat angiogenesis, hingga kini, menyebabkan tindak balas yang kurang optimum dalam rawatan barah.