Kandungan
Onkogen adalah gen bermutasi yang dapat menyumbang kepada perkembangan barah. Dalam keadaan tidak bermutasi, setiap orang mempunyai gen yang disebut sebagai proto-onkogen. Apabila proto-onkogen bermutasi atau meningkat dalam jumlah (penguatan) kerana kerosakan DNA (seperti pendedahan kepada karsinogen), protein yang dihasilkan oleh gen ini dapat mempengaruhi pertumbuhan, percambahan, dan kelangsungan hidup sel, dan berpotensi mengakibatkan pembentukan dari tumor malignan.Terdapat banyak pemeriksaan dan keseimbangan, dan perkembangan barah selalunya memerlukan mutasi atau perubahan genetik lain pada gen onkogen dan penekan tumor (gen yang menghasilkan protein yang memperbaiki atau menghilangkan sel yang rosak).
Bagaimana Oncogenes Menyebabkan Kanser
Kanser timbul paling kerap apabila seri mutasi pada proto-onkogenes (menyebabkan mereka menjadi onkogen) dan gen penekan tumor mengakibatkan sel tumbuh secara tidak terkawal dan tidak diperiksa. Walau bagaimanapun, perkembangan barah lebih mudah difahami dengan melihat berbagai langkah dan kekurangan peraturan yang berlaku dari masa ke masa.
Proto-Oncogenes dan Oncogenes
Proto-onkogen adalah gen normal yang terdapat dalam DNA setiap orang. Gen ini "normal" kerana ia memainkan peranan penting dalam pertumbuhan dan pembelahan sel normal, dan sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan janin semasa kehamilan.
Gen ini berfungsi sebagai cetak biru yang memberi kod untuk protein yang mencetuskan pertumbuhan sel. Masalahnya timbul apabila gen-gen ini bermutasi atau diaktifkan di kemudian hari (jika mereka menjadi onkogen), di mana ia boleh mengakibatkan pembentukan tumor barah.
Sebilangan besar onkogen bermula sebagai proto-onkogen normal. Protein yang dihasilkan oleh onkogenes, bagaimanapun, berbeza dari yang dihasilkan oleh proto-onkogen kerana mereka tidak mempunyai fungsi regulasi yang normal.
Walaupun produk (protein) yang dihasilkan oleh proto-onkogen tertakluk kepada adanya faktor pertumbuhan dan isyarat lain untuk merangsang pertumbuhan sel, produk onkogen dapat menyebabkan pertumbuhan sel walaupun isyarat lain ini tidak ada. Akibatnya, sel-sel mulai melebihi sel normal di sekitarnya dan membentuk tumor.
Kaedah Pengaktifan (Bagaimana Proto-Onkogen Menjadi Onkogen)
Terdapat beberapa cara di mana proto-onkogen normal dapat diaktifkan (diubah) sehingga mereka menjadi onkogen. Prosesnya boleh bermula apabila karsinogen (agen penyebab kanser) di persekitaran menyebabkan mutasi atau penguatan proto-onkogen.
Kajian pada haiwan menunjukkan bahawa karsinogen kimia boleh menyebabkan mutasi berubah ras proto-onkogen ke onkogen. Penemuan ini sangat sesuai, kerana mutasi KRAS pada barah paru-paru lebih sering terjadi pada orang yang merokok daripada tidak pernah merokok.
Yang mengatakan, kerosakan DNA mungkin berlaku sebagai kemalangan semasa pertumbuhan sel normal; walaupun kita hidup di dunia yang bebas daripada karsinogen, barah akan berlaku.
Kerosakan DNA boleh mengambil salah satu daripada beberapa bentuk:
- Titik mutasi: Perubahan dalam satu asas (nukleotida), serta penyisipan atau penghapusan dalam DNA boleh mengakibatkan penggantian satu asam amino tunggal dalam protein yang mengubah fungsinya.
- Penguatan gen: Salinan tambahan gen menghasilkan lebih banyak produk gen (protein yang membawa kepada pertumbuhan sel) dihasilkan atau "dinyatakan."
- Translokasi / penyusunan semula: Pergerakan sebahagian DNA dari satu tempat ke tempat lain boleh berlaku dalam beberapa cara. Kadang-kadang proto-onkogen dipindahkan ke laman web lain pada kromosom, dan kerana lokasinya, terdapat ungkapan yang lebih tinggi (jumlah protein yang lebih besar dihasilkan). Pada masa lain, proto-onkogen dapat menyatu dengan gen lain yang menjadikan proto-onkogen (sekarang onkogen) lebih aktif.
Mutasi juga boleh berlaku di kawasan pengawal selia atau promoter berhampiran proto-onkogen.
Gen Oncogenes Versus Tumor Suppressor
Terdapat dua jenis gen yang apabila bermutasi atau diubah, dapat meningkatkan risiko barah berkembang: gen onkogen dan penekan tumor. Gabungan perubahan pada kedua-dua gen ini sering terlibat dalam perkembangan barah.
Walaupun kerosakan DNA seperti mutasi titik berlaku untuk menukar proto-onkogen menjadi onkogen, banyak sel ini diperbaiki. Jenis gen lain, gen penekan tumor, memberi kod untuk protein yang berfungsi memperbaiki DNA yang rosak atau menghilangkan sel yang rosak.
Protein ini dapat membantu mengurangkan risiko barah walaupun terdapat onkogen. Sekiranya terdapat mutasi pada gen penekan tumor, kemungkinan barah berkembang menjadi lebih besar kerana sel-sel abnormal tidak diperbaiki dan terus bertahan, bukannya menjalani apoptosis (kematian sel yang diprogramkan).
Terdapat beberapa perbezaan antara gen onkogen dan penekan tumor:
OnkogenSelalunya dominan autosomal, yang bermaksud bahawa hanya satu salinan gen yang perlu dimutasi untuk meningkatkan risiko barah
Dihidupkan oleh mutasi (penambahan fungsi)
Dapat dilihat sebagai pemecut, ketika melihat sel sebagai kereta
Selalunya (tetapi tidak selalu) resesif autosom, mutasi pada kedua salinan mesti berlaku sebelum meningkatkan risiko terkena barah
Dimatikan oleh mutasi
Dapat dilihat sebagai pedal brek, ketika melihat sel sebagai kereta
Dari Mutasi ke Kanser
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, barah biasanya bermula berikutan pengumpulan mutasi dalam sel termasuk yang terdapat pada beberapa proto-onkogen dan beberapa gen penekan tumor. Pada satu masa, difikirkan bahawa pengaktifan onkogen yang menyebabkan pertumbuhan di luar kawalan adalah semua yang diperlukan untuk mengubah sel normal menjadi sel barah, tetapi kita sekarang tahu bahawa perubahan lain juga sangat diperlukan (seperti perubahan yang memanjangkan kelangsungan hidup sel yang merosot).
Perubahan ini tidak hanya membawa kepada sel yang tumbuh dan membelah secara tidak terkawal, tetapi juga gagal untuk bertindak balas terhadap isyarat normal agar sel mati, gagal menghormati batas dengan sel lain (kehilangan penghambatan kontak), dan ciri lain yang menyebabkan sel barah berperilaku berbeza daripada sel biasa.
Sel Kanser vs Sel Normal: Bagaimana Mereka Berbeza?Walau bagaimanapun, beberapa jenis barah dikaitkan dengan mutasi satu gen sahaja, dengan contohnya adalah retinoblastoma kanak-kanak yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang dikenali sebagai RB1.
Keturunan (Keturunan) Versus yang Diperolehi (Somatik) Mutasi
Bercakap mengenai mutasi dan barah boleh membingungkan kerana terdapat dua jenis mutasi yang perlu dipertimbangkan.
- Mutasi garis pusat: Mutasi keturunan atau kuman adalah mutasi gen yang ada semasa kelahiran dan wujud di semua sel-sel tubuh. Contoh mutasi kuman adalah gen BRCA (gen penekan tumor) dan gen bukan BRCA yang meningkatkan risiko terkena barah payudara.
- Mutasi Somatik: Mutasi somatik atau diperoleh, sebaliknya, adalah yang berlaku selepas kelahiran dan tidak diturunkan dari satu generasi ke generasi yang lain (bukan turun-temurun). Mutasi ini tidak terdapat pada semua sel, melainkan terjadi pada jenis sel tertentu dalam proses sel tersebut menjadi ganas atau barah. Banyak terapi yang disasarkan yang digunakan untuk merawat barah dirancang untuk menangani perubahan pertumbuhan sel yang disebabkan oleh mutasi tertentu.
Onkoprotein
Onkoprotein adalah produk (protein) yang dikodkan oleh onkogen dan dihasilkan ketika gen ditranskripsikan dan diterjemahkan (proses "menuliskan kod" pada RNA dan pembuatan protein).
Terdapat banyak jenis onkoprotein bergantung pada onkogen tertentu, tetapi kebanyakan berfungsi untuk merangsang pertumbuhan dan pembelahan sel, menghalang kematian sel (apoptosis), atau menghalang pembezaan sel (proses di mana sel menjadi unik). Protein ini juga dapat berperanan dalam perkembangan dan keagresifan tumor yang sudah ada.
Sejarah
Konsep onkogen telah berteori selama lebih dari satu abad, tetapi onkogen pertama tidak diisolasi hingga tahun 1970 ketika onkogen ditemukan dalam virus penyebab barah yang disebut virus sarkoma rous (retrovirus ayam). Telah diketahui bahawa sebilangan virus, dan mikroorganisma lain, boleh menyebabkan barah dan sebenarnya, 20% hingga 25% barah di seluruh dunia dan sekitar 10% di Amerika Syarikat, disebabkan oleh organisma yang tidak kelihatan ini.
Sebilangan besar kanser, bagaimanapun, tidak timbul berkaitan dengan organisma berjangkit, dan pada tahun 1976 banyak onkogen selular didapati proto-onkogen bermutasi; gen biasanya terdapat pada manusia.
Sejak masa itu banyak yang telah dipelajari mengenai bagaimana gen ini (atau protein yang mereka kodkan) berfungsi, dengan beberapa kemajuan menarik dalam rawatan barah yang berasal dari menargetkan onkoprotein yang bertanggungjawab untuk pertumbuhan barah.
Jenis dan Contohnya
Jenis onkogen yang berlainan mempunyai kesan yang berbeza terhadap pertumbuhan (mekanisme tindakan), dan untuk memahaminya, adalah berguna untuk melihat apa yang terlibat dalam percambahan sel normal (pertumbuhan dan pembahagian sel yang normal).
Sebilangan besar onkogen mengatur percambahan sel, tetapi ada yang menghalang pembezaan (proses sel menjadi jenis sel yang unik) atau mendorong kelangsungan hidup sel (menghalang kematian atau apoptosis yang diprogramkan). Penyelidikan terkini juga menunjukkan bahawa protein yang dihasilkan oleh beberapa onkogen berfungsi untuk menekan sistem imun, mengurangkan kemungkinan sel yang tidak normal dikenali dan dihilangkan oleh sel imun seperti sel-T.
Pertumbuhan dan Pembahagian Sel
Berikut adalah penerangan yang sangat sederhana mengenai proses pertumbuhan dan pembahagian sel:
- Faktor pertumbuhan yang mendorong pertumbuhan mesti ada.
- Faktor pertumbuhan mengikat reseptor faktor pertumbuhan di permukaan sel.
- Pengaktifan reseptor faktor pertumbuhan (kerana pengikatan faktor pertumbuhan) mengaktifkan protein peralihan isyarat. Ikatan isyarat diikuti untuk menghantar mesej ke inti sel dengan berkesan.
- Apabila isyarat mencapai nukleus sel, faktor transkripsi dalam nukleus memulakan transkripsi.
- Protein kitaran sel kemudian mempengaruhi perkembangan sel melalui kitaran sel.
Walaupun terdapat lebih dari 100 fungsi onkogen yang berlainan, mereka dapat dipecah menjadi beberapa jenis utama yang mengubah sel normal menjadi sel barah yang mencukupi. Penting untuk diperhatikan bahawa beberapa onkogen menghasilkan protein yang berfungsi di lebih daripada satu kawasan ini.
Faktor Pertumbuhan
Beberapa sel dengan onkogen menjadi mandiri dengan membuat (mensintesis) faktor pertumbuhan yang mereka bertindak balas. Peningkatan faktor pertumbuhan sahaja tidak membawa kepada barah tetapi boleh menyebabkan pertumbuhan sel yang cepat sehingga menimbulkan kemungkinan adanya mutasi.
Contohnya merangkumi SIS proto-onkogen, yang apabila bermutasi mengakibatkan pengeluaran berlebihan faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGF). Peningkatan PDGF terdapat pada banyak barah, terutamanya barah tulang (osteosarcoma) dan satu jenis tumor otak.
Penerima Faktor Pertumbuhan
Onkogen boleh mengaktifkan atau meningkatkan reseptor faktor pertumbuhan di permukaan sel (yang mana faktor pertumbuhan mengikat).
Salah satu contohnya termasuk onkogen HER2 yang menghasilkan peningkatan jumlah protein HER2 pada permukaan sel barah payudara. Pada kira-kira 25% kanser payudara, reseptor HER2 didapati dalam jumlah 40 kali hingga 100 kali lebih tinggi daripada pada sel payudara normal. Contoh lain adalah reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), yang terdapat pada sekitar 15% kanser paru-paru sel yang tidak kecil.
Protein Transduksi Isyarat
Onkogen lain mempengaruhi protein yang terlibat dalam penghantaran isyarat dari reseptor sel ke nukleus. Daripada onkogen ini, keluarga ras adalah yang paling biasa (KRAS, HRAS, dan NRAS) yang terdapat pada kira-kira 20% kanser secara keseluruhan. BRAF dalam melanoma juga termasuk dalam kategori ini.
Kinase Protein Bukan Reseptor
Kinase protein bukan reseptor juga termasuk dalam lata yang membawa isyarat untuk berkembang dari reseptor ke nukleus.
Onkogen yang terkenal yang terlibat dalam leukemia myelogenous kronik adalah gen Bcr-Abl (kromosom Philadelphia) yang disebabkan oleh translokasi segmen kromosom 9 dan kromosom 22. Apabila protein yang dihasilkan oleh gen ini, kinase tirosin, terus dihasilkannya menghasilkan isyarat berterusan untuk sel tumbuh dan membahagi.
Faktor Transkripsi
Faktor transkripsi adalah protein yang mengatur ketika sel masuk, dan bagaimana mereka berkembang melalui kitaran sel.
Contohnya adalah gen Myc yang terlalu aktif dalam barah seperti beberapa leukemia dan limfoma.
Protein Kawalan Kitaran Sel
Protein kawalan kitaran sel adalah produk onkogen yang dapat mempengaruhi kitaran sel dengan pelbagai cara.
Beberapa, seperti siklin D1 dan siklin E1 berfungsi untuk melalui tahap tertentu kitaran sel, seperti pusat pemeriksaan G1 / S.
Pengawal selia Apoptosis
Oncogenes juga dapat menghasilkan oncoprotein yang mengurangkan apoptosis (kematian sel yang diprogramkan) dan menyebabkan kelangsungan hidup sel yang berpanjangan.
Contohnya ialah Bcl-2, sebuah onkogen yang menghasilkan protein yang berkaitan dengan membran sel yang mencegah kematian sel (apoptosis).
Rawatan Onkogen dan Kanser
Penyelidikan onkogen telah memainkan peranan penting dalam beberapa pilihan rawatan barah yang lebih baru, serta memahami mengapa beberapa rawatan tertentu mungkin tidak berfungsi dengan baik untuk beberapa orang.
Kanser dan Ketagihan Onkogen
Sel-sel kanser cenderung mempunyai banyak mutasi yang dapat mempengaruhi sejumlah proses dalam pertumbuhan sel, tetapi beberapa onkogen ini (proto-onkogen yang bermutasi atau yang rusak) memainkan peranan yang lebih besar dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel-sel kanser daripada yang lain. Sebagai contoh, terdapat beberapa onkogen yang dikaitkan dengan barah payudara, tetapi hanya beberapa yang nampak penting bagi kanser untuk berkembang. Ketergantungan kanser pada onkogen tertentu disebut sebagai ketagihan onkogen.
Para penyelidik telah memanfaatkan pergantungan ini pada onkogen tertentu - peribahasa "tumit Achilles" dari barah-untuk merancang ubat yang mensasarkan protein yang dihasilkan oleh gen ini. Contohnya merangkumi:
- Ubat Gleevec (imatinib) untuk leukemia myelogenous kronik yang mensasarkan transduser isyarat abl
- Terapi yang disasarkan oleh HER2 yang mensasarkan sel dengan ketagihan onkogen HER-2 / neu pada barah payudara
- Terapi yang disasarkan oleh EGFR untuk barah dengan ketagihan onkogen EGFR pada barah paru-paru
- Perencat BRAF dalam melanoma dengan ketagihan onkogen BRAF
- Dadah seperti Vitrakvi (larotrectinib) yang menghalang protein yang dihasilkan oleh gen gabungan NTRK dan boleh berkesan sebilangan besar barah yang mengandungi onkogen
- Terapi yang disasarkan lain termasuk ubat-ubatan yang mensasarkan Kras pada barah pankreas, siklin D1 pada barah esofagus, siklin E pada barah hati, beta-catenin pada barah usus besar, dan banyak lagi
Onkogen dan Imunoterapi
Pemahaman mengenai protein yang dihasilkan oleh onkogen juga telah membantu para penyelidik untuk memahami mengapa sebilangan orang yang menghidap barah dapat bertindak balas dengan lebih baik terhadap ubat imunoterapi daripada yang lain, misalnya, mengapa orang dengan barah paru-paru yang mengandung mutasi EGFR cenderung untuk bertindak balas terhadap perencat pusat pemeriksaan.
Pada tahun 2004, seorang penyelidik mendapati bahawa sel barah dengan mutasi RAS juga menghasilkan sitokin (interleukin-8) yang berfungsi untuk menekan tindak balas imun. Sebilangan besar kanser pankreas mempunyai mutasi RAS, dan difikirkan bahawa penindasan tindak balas imun oleh onkogen dapat membantu menjelaskan mengapa ubat imunoterapi agak tidak berkesan dalam merawat barah ini.
Onkogen lain yang nampaknya mempengaruhi sistem imun secara negatif termasuk EGFR, beta-catenin, MYC, PTEN, dan BCR-ABL.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Pemahaman mengenai gen proto-onkogen, onkogen, dan penekan tumor membantu penyelidik memahami kedua-dua proses yang mengakibatkan pembentukan dan perkembangan barah dan kaedah merawat barah berdasarkan kesan tertentu dari produk onkogen. Apabila maklumat lebih lanjut tersedia, kemungkinan penemuan ini tidak hanya akan membawa kepada terapi lebih lanjut untuk mengubati barah tetapi juga membantu membongkar proses di mana barah bermula sehingga tindakan pencegahan dapat dilakukan juga.