Kandungan
Pseudoprogresi kanser, atau kemerosotan barah yang nyata ketika ia benar-benar membaik, adalah konsep yang agak baru dalam rawatan barah. Dengan pengecualian sejenis barah otak, hanya sebelum pengenalan ubat imunoterapi seperti perencat pusat pemeriksaan, menjadi biasa untuk melihat tumor bertambah besar pada kajian pencitraan pada mulanya, hanya untuk penurunan ukuran (atau jumlah metastasis ) kemudian.Pseudoprogression penting untuk difahami dan dikendalikan dengan betul kerana ia mesti dibezakan dari perkembangan sebenar. Dengan kemajuan yang benar, penghambat pemeriksaan yang berterusan akan meneruskan terapi yang tidak berkesan. Tetapi meneruskan perencat pusat pemeriksaan dengan pseudoprogression adalah penting kerana tumor akhirnya akan bertindak balas terhadap ubat-ubatan ini, kadang-kadang dengan tindak balas dramatik dan tahan lama (peningkatan berterusan dalam kanser).
Gambaran keseluruhan
Pengenalan ubat imunoterapi telah menjadi penukar permainan dalam rawatan barah, tetapi membawa konsep yang tidak dilihat (sekurang-kurangnya tidak sering) dengan pilihan rawatan sebelumnya. Beberapa di antaranya termasuk:
- Tanggapan tahan lama: "Tindak balas tahan lama" adalah istilah yang merujuk kepada tindak balas terhadap rawatan yang tahan lama. Sebilangan orang (tetapi masih minoriti) dengan barah yang sangat maju telah melihat tumor mereka terkawal dengan baik dan kadang-kadang hilang sepenuhnya tanpa bukti kembali. Dan dengan perencat pusat pemeriksaan, tidak seperti rawatan seperti kemoterapi, rawatan mungkin terus berjalan walaupun ubatnya dihentikan. Bahkan ada pembicaraan bahawa beberapa orang yang dirawat dengan ubat-ubatan ini boleh disembuhkan dari barah tahap 4 mereka. Ini tidak menghairankan; terdapat kes-kes jarang pengampunan kanser secara spontan, dan mekanisme itu nampaknya serupa dengan ubat imunoterapi.
- Kemajuan: Dalam sebilangan kecil orang, menerima perencat pusat pemeriksaan menyebabkan pertumbuhan kanker mereka sangat cepat - lebih cepat daripada yang diharapkan jika barah itu berkembang dengan kadarnya sendiri.
- Pseudoprogression: Pseudoprogression kanker merujuk kepada peningkatan ukuran tumor atau jumlah metastasis pada ujian pencitraan, yaitu tidak disebabkan oleh pertumbuhan atau penyebaran barah.
Malangnya, walaupun terdapat ujian yang dapat membantu meramalkan siapa yang paling baik bertindak balas terhadap ubat-ubatan ini, tidak ada cara objektif pada masa ini untuk meramalkan siapa yang mungkin mengalami hiperprogresi atau pseudoprogression.
Definisi Pseudoprogression
Tidak ada definisi pseudoprogression yang diterima secara universal, dan definisi tepat berbeza antara kajian.
Dalam kajian tahun 2019 yang melihat orang dengan barah paru-paru sel kecil, pseudoprogresi didiagnosis jika Kriteria Respons dalam Tumor Pepejal (RECIST) tindak balas yang ditentukan berlaku selepas perkembangan yang ditentukan RECIST, dengan penurunan diameter terbesar luka yang disasarkan oleh sekurang-kurangnya 30% dari masa penentuan kemajuan (bukan dari garis dasar).
Dalam kajian 2018 pada orang dengan melanoma metastatik, pseudoprogression didefinisikan sebagai peningkatan beban tumor pada pengimejan 25% atau lebih pada minggu 12, yang tidak disahkan sebagai penyakit progresif pada kajian pencitraan kemudian.
Mekanisme
Pseudoprogression mungkin berlaku kerana lebih dari satu mekanisme:
Penyusupan Imun
Pseudoprogression dianggap sering disebabkan oleh sel-sel imun yang menyusup dan mengelilingi tumor sebagai tindak balas terhadap ubat imunoterapi. Walaupun ukuran tumor nampaknya bertambah besar pada ujian pencitraan, peningkatan yang jelas mungkin kerana ujian pencitraan mengesan kedua-dua tumor dan sekitar sel imun. Pada sampel biopsi yang diambil semasa pseudoprogression, ukuran sebenar tumor mungkin telah menurun dengan ketara.
Apabila metastasis baru dilihat pada pencitraan dengan pseudoprogression, difikirkan bahawa metastasis kecil (micrometastases) sudah ada sebelum imunoterapi dimulakan, tetapi kerana sel-sel imun di sekitarnya, sekarang cukup besar untuk dilihat pada kajian pencitraan.
Walaupun konsep ini membingungkan, kita telah melihat bagaimana sel-sel imun dapat menyebabkan "massa" dalam keadaan yang berbeza pada masa lalu. Kelenjar getah bening yang membesar atau "kelenjar bengkak" yang sering dijumpai dengan jangkitan virus atau radang tekak berkaitan dengan pengumpulan sel-sel imun di node.
Konsep pseudoprogression boleh menjadi sukar untuk difahami kerana ia memerlukan kita memikirkan tumor dengan cara yang baru. Pada masa lalu, kebanyakan perbincangan mengenai barah hanya tertumpu pada tumor. Pada masa sekarang, kita belajar bahawa persekitaran mikro tumor- sel "normal" di kawasan sekitar tumor-memainkan peranan yang sangat penting dalam pertumbuhan tumor dan tindak balas terhadap rawatan. Lingkungan mikro tumor inilah yang mungkin bertanggung jawab atas penemuan yang dilihat dengan pseudoprogression sekurang-kurangnya dalam beberapa kes.
Tanggapan Tertunda
Memahami bagaimana ubat-ubatan imunoterapi (checkpoint inhibitor) berfungsi berbanding dengan rawatan barah yang lain juga sangat berguna ketika melihat tindak balas terhadap ubat-ubatan ini. Rawatan seperti kemoterapi dan radiasi menyebabkan kematian sel barah dengan segera, dan tindak balas dapat dilihat dengan cepat. Oleh kerana perencat pusat pemeriksaan berfungsi dengan melepaskan rem dari sistem kekebalan tubuh sendiri, rawatan ini memerlukan masa lebih lama. Setelah sel-sel imun dapat mengenali sel-sel barah, sel-sel itu mesti membiak dan juga melakukan perjalanan untuk menyusup tumor sebelum menyebabkan kematian sel-sel barah. Selama ini, tumor mungkin terus tumbuh (tindak balas tertunda) sebelum bertindak balas terhadap ubat.
Inhibitor Checkpoint dan Pseudoprogression
Pseudoprogression yang berkaitan dengan imunoterapi pertama kali diperhatikan pada orang dengan melanoma metastatik yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan Yervoy (ipilimumab). Sejak itu, fenomena itu juga dilihat dengan ubat lain dalam kategori ini. Terdapat tiga subkategori perencat pusat pemeriksaan yang kini diluluskan oleh FDA untuk rawatan barah (walaupun dengan petunjuk yang berbeza).
Perencat PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Perencat PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inhibitor CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (Kanser Otak) dan Pseudoprogression
Walaupun artikel ini memfokuskan pada inhibitor checkpoint dan pseudoprogression, ia telah lama dilihat dengan glioblastoma (sejenis barah otak), dan lebih-lebih lagi dengan rawatan yang lebih baru. Orang dengan glioblastoma yang dirawat dengan kombinasi ubat kemoterapi Temodor (temozolomide) dan radiasi mempunyai kejadian pseudoprogression yang tinggi. Ini berbeza dengan pseudoprogression yang dibincangkan di bawah ini bahawa ujian seperti perfusi MRI dapat digunakan untuk membezakan pseudoprogression dari perkembangan sebenar.
Terapi yang disasarkan dan Pseudoprogression
Peningkatan ukuran tumor diikuti dengan penstabilan juga terlihat dengan ubat terapi yang disasarkan yang dikenali sebagai perencat tirosin kinase. Sebenarnya, inilah sebab mengapa ubat-ubatan ini kadang-kadang diteruskan walaupun barah nampaknya semakin maju dalam kajian pencitraan. Kemoterapi pada umumnya adalah ubat pembunuh sel yang diberikan kepada pesakit barah dengan tujuan untuk membunuh sel barah tetapi juga dapat membunuh beberapa sel normal. Terapi yang disasarkan lebih spesifik kerana ia dirancang untuk memukul protein tertentu - biasanya disebabkan oleh mutasi - sel barah dan oleh itu membunuh sel-sel buruk dengan cara yang lebih terarah. Terakhir, imunoterapi melepaskan sel-sel pertahanan tubuh sendiri untuk melawan barah, dalam kebanyakan kes dengan cara yang lebih khusus juga.
Kanser untuk Pseudoprogression Yang Telah Didokumentasikan
Pseudoprogression telah dilihat dengan sejumlah jenis kanser yang dirawat dengan inhibitor checkpoint termasuk:
- Melanoma
- Kanser paru-paru sel tidak kecil
- Limfoma Hodgkin
- Kanser pundi kencing (karsinoma urothelial)
- Kanser buah pinggang (karsinoma sel ginjal)
Kejadian
Kejadian pseudoprogression agak sukar untuk ditakrifkan kerana tidak ada definisi yang diterima secara universal dan langkah-langkahnya berbeza antara satu kajian. Kejadian itu juga kelihatan berbeza antara pelbagai jenis barah.Apa yang lebih pasti, adalah kemungkinan kejadian pseudoprogression dan pemahaman kita tentang fenomena tersebut akan meningkat apabila ubat-ubatan ini menjadi lebih biasa digunakan.
Melanoma
Kejadian pseudoprogression pada imunoterapi nampaknya paling tinggi untuk melanoma, dengan kadar antara 4% hingga 10% bergantung pada kajian.
Kanser paru-paru
Kajian besar 2019 yang diterbitkan di Jurnal Onkologi Thoracic melihat tindak balas terhadap Opdivo (nivolumab) pada orang yang dirawat untuk kanser paru-paru sel bukan kecil yang maju. Dalam kajian itu, 20% orang memberi tindak balas terhadap ubat tersebut sedangkan 53% mengalami perkembangan. Kadar pseudoprogression adalah 3%, dan paling sering dilihat pada awal (1 bulan) dengan tindak balas yang dilihat oleh 3 bulan.
Kajian 2018 yang berbeza yang diterbitkan dalam Onkologi JAMA didapati kejadiannya adalah 4.7%.
Kanser Lain
Pseudoprogression juga sering terjadi pada barah ginjal (karsinoma sel ginjal) dan barah pundi kencing (karsinoma urothelial). Sejak ubat imunoterapi pertama diluluskan untuk barah payudara pada tahun 2019, tidak akan diketahui untuk beberapa waktu apakah kejadian sebenarnya pada kanser lain.
Bilakah Ia Berlaku?
Pseudoprogression paling sering terjadi pada minggu-minggu pertama setelah permulaan rawatan imunoterapi, tetapi telah dilihat selewat-lewatnya 12 minggu setelah permulaan rawatan. Masa purata untuk tindak balas pada ujian pencitraan (ketika tumor mula berkurang dalam ukuran pada imbasan) adalah 6 bulan.
Diagnosis
Sebelum memulakan imunoterapi, sukar untuk mengetahui sama ada pseudoprogression mungkin berlaku. Walaupun terdapat ujian yang mempunyai beberapa nilai dalam meramalkan siapa yang dapat bertindak balas terhadap ubat-ubatan ini (seperti tahap PD-L1 (ekspresi), beban mutasi tumor, limfosit yang menyusup tumor, dll.), Ujian ini tidak dikaitkan dengan kehadiran ketiadaan pseudoprogression hingga kini.
Oleh itu, selalunya peningkatan saiz tumor dilihat pada imbasan bahawa diagnosis pseudoprogression mungkin disyaki. Pada masa itu, menjadi penting untuk mencuba membezakan pseudoprogression dari perkembangan sebenar tumor; satu proses yang masih mencabar walaupun terdapat kriteria tindak balas berkaitan imun yang telah dikembangkan.
Ujian Pengimejan
Telah difikirkan bahawa kerana imbasan PET adalah "ujian fungsional" (mereka mengesan aktiviti metabolik tumor) dan bukannya ujian "struktur" (seperti CT atau MRI), imbasan PET dapat membantu membezakan pseudoprogression dari perkembangan sebenarnya. Sayangnya, penyusupan sel-sel imun ke dalam dan di sekitar tumor dapat menyebabkan peningkatan aktiviti metabolik dan hasil imbasan PET dapat meniru perkembangan sebenar tumor.
Dalam beberapa kes, perubahan pada ujian pencitraan mungkin menunjukkan perkembangan sebenarnya lebih mungkin. Metastasis baru pada organ di mana metastasis tidak ada sebelumnya (contohnya, di otak, tulang, atau organ lain), meningkatkan kemungkinan perubahan menunjukkan perkembangan sebenar. Yang mengatakan, penampilan metastasis kecil mungkin disebabkan oleh sel-sel imun yang berkumpul di sekitar lokasi metastasis yang ada sebelum rawatan dimulakan, tetapi masih terlalu kecil untuk dikesan oleh ujian pencitraan yang tersedia.
Hasil Biopsi Tisu
Biopsi tumor yang diambil semasa pseudoprogression dapat menunjukkan penyusupan limfosit ke dalam tumor. Yang mengatakan, biopsi invasif dan kadang-kadang sangat sukar untuk dilakukan bergantung pada lokasi tumor.
Gejala Klinikal
Pemboleh ubah yang sangat penting ketika cuba membezakan antara pseudoprogression dan perkembangan sebenar adalah gejala pesakit. Sekiranya seseorang mempunyai ujian pencitraan yang menunjukkan peningkatan ukuran tumor tetapi stabil atau bertambah baik, kemungkinannya adalah pseudoprogression. Sebaliknya, jika tumor meningkat dan seseorang mengalami gejala yang memburuk, gejala baru, atau penurunan kesihatan secara umum, kemungkinan besar adalah perkembangan yang sebenarnya.
Pengesahan Pseudoprogression
Sekiranya disyaki pseudoprogression, pemeriksaan susulan biasanya dilakukan tetapi tidak ada garis panduan umum mengenai kekerapan imbasan ini. Sebilangan doktor mengesyorkan melakukan imbasan dalam empat minggu atau lapan minggu, tetapi mungkin lebih lama daripada ini sebelum diketahui sama ada peningkatan beban tumor disebabkan oleh pseudoprogression atau perkembangan sebenar.
DNA Tumor Beredar (ctDNA)
Di masa depan, DNA tumor yang beredar yang dikesan dalam sampel darah (spesimen biopsi cair) dapat membantu dalam membezakan pseudoprogression dari perkembangan sebenar, sekurang-kurangnya dengan beberapa jenis barah.
Kajian 2018 yang diterbitkan di Onkologi JAMA mendapati bahawa mengukur ctDNA dapat membezakan pseudoprogression dengan betul dari perkembangan sebenar pada orang dengan melanoma metastatik yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan. Dengan pseudoprogression, dijangkakan jumlah DNA tumor yang beredar (kepingan DNA dari tumor dalam aliran darah) akan berkurang, sedangkan akan diharapkan peningkatan sebenarnya (jika tumor itu benar-benar tumbuh dan memburuk). Kajian ini mendapati bahawa ctDNA sangat sensitif (90%) kerana sangat sedikit orang yang mengalami perkembangan benar mempunyai profil ctDNA yang baik. Begitu juga, ctDNA didapati sangat sensitif (100%) kerana semua orang yang mengalami pseudoprogression mempunyai profil ctDNA yang baik.
Mengukur ctDNA hanya berlaku untuk mereka yang mengalami mutasi tumor yang dapat dikenal pasti (70% dari mereka dengan melanoma), dan tidak mungkin (pada masa ini, bagaimanapun) menjadi kaedah yang baik untuk menilai pseudoprogression pada orang dengan tumor yang tidak mempunyai mutasi yang dapat dikenal pasti.
Diagnosis pembezaan
Sekiranya perkembangan dilihat pada kajian pencitraan, adalah penting untuk berusaha membezakan sama ada kerana perkembangan sebenar, hiperprogresi, kesan sampingan ubat imunoterapi, atau pseudoprogression. Pada masa ini, tidak ada ujian darah atau tanda pada filem pencitraan yang sangat berguna dalam membuat perbezaan ini. Diagnosis pembezaan pseudoprogression merangkumi:
- Kemajuan sebenar: Perkembangan yang benar bermaksud bahawa tumor terus tumbuh walaupun menggunakan imunoterapi, dengan pertumbuhan yang serupa dengan yang diharapkan jika tidak ada rawatan yang diberikan.
- Kemajuan: Dalam sebilangan kecil orang yang diberi perencat pusat pemeriksaan, tumor boleh tumbuh lebih pantas daripada yang diharapkan sekiranya tiada rawatan diberikan. Hiperprogresi tidak mempunyai definisi yang diterima secara universal, tetapi langkah-langkah yang telah digunakan dalam kajian merangkumi masa untuk kegagalan rawatan kurang dari dua bulan, peningkatan sekurang-kurangnya 50% beban tumor dibandingkan dengan yang sebelum rawatan, atau lebih daripada kenaikan dua kali ganda dalam langkah atau kadar perkembangan.
- Penyakit paru-paru interstitial: Imunoterapi kadang-kadang boleh menyebabkan penyakit paru-paru interstisial menjadi kesan buruk. Temuan mungkin sukar untuk dibezakan pada awalnya dari tumor paru-paru (atau metastasis paru-paru) yang sedang berkembang.
Membuat keputusan
Tidak ada garis panduan khusus mengenai cara mendekati kemungkinan pseudoprogression, tetapi perubahan pada pencitraan, gejala klinikal, dan penemuan lain perlu ditimbang untuk setiap orang. Walaupun kekurangan tindak balas yang cepat terhadap rawatan pada masa lalu sering menyebabkan kesimpulan bahawa rawatan tidak berkesan, penting dengan ubat imunoterapi untuk tidak menghentikan rawatan yang ternyata berkesan; kadang-kadang dengan tindak balas yang jarang dilihat sebelumnya dalam rawatan barah lanjut.
Pengurusan / Rawatan
Pengurusan tumor (atau metastasis) yang nampaknya semakin besar pada kajian pencitraan bergantung pada penilaian klinikal yang teliti, dan perlu disesuaikan secara individu untuk setiap orang.
Sekiranya pseudoprogression disyaki tetapi pesakit stabil, imunoterapi biasanya dilanjutkan tetapi dengan ujian pencitraan susulan yang teliti. Tidak ada protokol yang ditetapkan pada masa ini, tetapi banyak doktor akan memeriksa imbasan dalam empat minggu hingga lapan minggu. Yang mengatakan, dalam beberapa kes, tindak balas terhadap rawatan belum pernah dilihat selama 12 minggu dengan pseudoprogression.
Prognosis
Orang yang mengalami pseudoprogression tentu lebih baik daripada mereka yang mengalami perkembangan sebenarnya, tetapi banyak orang bertanya-tanya mengenai hasil dari mereka yang mengalami pseudoprogression jika dibandingkan dengan orang yang segera bertindak balas terhadap ubat ini. Secara keseluruhan, orang yang mengalami pseudoprogression cenderung mempunyai hasil yang serupa dengan mereka yang tidak mengalami pseudoprogression.
Satu kajian pada tahun 2016 yang melihat orang dengan kanser maju yang berbeza termasuk melanoma, barah paru-paru sel bukan kecil, barah paru-paru sel kecil, dan kanser payudara yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan mendapati bahawa pseudoprogression agak jarang berlaku, tetapi menunjukkan kemungkinan besar orang akan bertahan lebih banyak daripada satu tahun.
Mengatasi
Walaupun rawatan untuk barah lanjutan seperti barah paru-paru dan melanoma telah meningkat dengan baik dalam beberapa tahun kebelakangan ini, mereka juga membawa kegelisahan menunggu. Sering kali, ujian awal untuk kanser ini merangkumi penjujukan generasi seterusnya, ujian yang mungkin tidak memberikan hasil selama dua hingga empat minggu. Masa menunggu ini, walaupun lama, adalah penting untuk merawat penyakit dengan betul. Sebagai contoh, orang dengan barah paru-paru sel bukan kecil yang mengalami mutasi gen dan perubahan genomik pada tumor mereka biasanya lebih baik dilayan dengan terapi yang disasarkan dan imunoterapi boleh menyebabkan lebih banyak bahaya daripada kebaikan.
Dengan cara yang lain, menunggu untuk melihat apakah peningkatan ukuran tumor pada imbasan adalah pseudoprogression atau tidak boleh menyakitkan hati, kerana orang bertanya-tanya apakah rawatan yang mereka terima melakukan apa-apa. Sudah biasa dengan kegelisahan yang berkaitan dengan menunggu hasil imbasan (kecemasan imbasan), ini boleh mencabar.
Tidak ada penyelesaian mudah untuk kegelisahan, tetapi berhubung dengan orang lain, terutama mereka yang telah menghadapi permainan menunggu yang serupa tidak ternilai harganya. Sebilangan orang mungkin mempunyai kumpulan sokongan dalam komuniti mereka, tetapi komuniti penyokong barah dalam talian membenarkan orang untuk berhubung dengan orang lain yang menghadapi perjalanan yang sangat serupa 24/7.
Bagi rakan dan keluarga, kegelisahan juga dapat meningkat, dan anda mungkin akan berusaha mendidik orang tersayang tentang mengapa penantian itu penting. Mudah-mudahan, kerana terapi yang lebih baru ini menjadi lebih terkenal kepada masyarakat mengenai pandangan bersejarah-bahawa rawatan harus segera dimulakan dan jika rawatan tidak berfungsi dengan segera, ia harus dihentikan-akan digantikan dengan pemahaman mengapa ini sekarang telah berubah.